人生沒有用不到的經歷

民國五十年代，我家眷村有一名現役的軍醫，他就在附近的軍營工作，早出晚歸，晚上常有人找他看病，他不收錢，你給他多少，他也不拒絕，至於藥，應該是從部隊帶回來的，雖然不合法，但卻嘉惠眷村的鄰居，如果沒有他，村子裡的兒童可能會出現不少因細菌感染而引發的自體免疫後遺症。
我三歲時，某天高燒一整晚，我母親很急，一大早就帶著我去敲黃醫官家的門，結果我屁股捱了兩針，一針應該是退燒(阿斯匹靈)，一針是抗生素(青黴素)。在那年代，兒童發高燒能打上一針青黴素是一種奢求，許多兒童因鏈球菌感染沒機會使用抗生素而罹患風濕性心臟病。
民國九十年以前，心臟內科約有10%的病人是風濕性心臟病(Rheumatic heart disease, RHD)，心臟外科病房總是住著幾位因瓣膜缺損來換人工瓣膜的病人。現在風濕性心臟病的新病例幾乎已在台灣絕跡，原因是1980年代以後紅黴素口服液(Ilosone)及1990年代後期阿奇黴素口服液(Zithromax)廣泛在小兒科使用，另外青黴素的衍生物Ampicillin(口服及針劑)也於1980年以後在台灣廣泛使用。兒童有發燒，醫師如果不開抗生素，可能會製造出一個風濕性心臟病的新病例，病人來來去去，該醫師日後恐怕自己都不知道。
風濕性心臟病(RHD)是鏈球菌(Streptococcus pyogenes)感染咽喉的後遺症，顧名思義，是主要症狀在關節及心臟。比較嚴重的鏈球菌感染是猩紅熱，症狀除了發燒及喉痛之外，可見皮膚紅疹及草莓舌。在沒有抗生素的年代，100-200個被鏈球菌感染的兒童，即使沒有出現典型的猩紅熱，就有1人可能演變成風濕性心臟病，病因出在T cell 活化後，刺激某種B cell產生自體抗體對抗關節組織及心臟瓣膜，痊癒後，自體抗體消失，關節多半可復原，但心臟瓣膜一旦破壞，就無法復原。

 
 
圖一：嚴重的鏈球菌感染是猩紅熱，症狀除了發燒及喉痛之外，可見皮膚紅疹及草莓舌，這些症狀是T cell immunity擴大後，免疫細胞分泌數十種Cytokines + Chemokines造成。

Streptococcus pyogenes造成的另一項自體免疫疾病是腎絲球腎炎(Post-streptococcal glomerulonephritis，PSGN)，發生機率是風濕性心臟病的十分之一，大約1000-2000名兒童感染鏈球菌會發生PSGN後遺症，病因是T cell immunity擴大，促使相對應的B cell產生自體抗體(Ab)，與血中抗原(Ag)結合，形成Ab-Ag的免疫複合體(Immune complex)，沉積在腎絲球。PSGN復原後，二十年長期追蹤的結果是慢性腎臟病發生的機率會增加(例如，不到40歲，eGFR<60)。抗生素的廣泛使用也使PSGN在台灣成為罕見疾病。
甚麼細菌感染會造成甚麼自體免疫疾病是因人而異的，RHD及PSGN與Streptococcus pyogenes的關係在統計學上有意義，因此成為教科書上的經典疾病，但在台灣卻已成為罕見疾病。另外，胃幽門桿菌感染可能引發血小板減少症(Immune thrombocytopenia, ITP)，大約半數的ITP病人是因幽門桿菌促使T cell--->B cell產生自體抗體對抗血小板，這類病人當幽門桿菌被清除後，血小板會回升。
版主遇過幾個關節炎的病例，當幽門桿菌清除後(處方：Amoxicillin + Clarithromycin + Nexium)，關節炎居然好了，究竟是幽門桿菌造成的關節炎？還是其它細菌造成的關節炎？抑或是病毒造成的關節炎？無法知道！
人體的共生細菌與自體免疫的關係十分複雜，只能從現有的臨床統計及實驗室的研究數據去推測。例如某些帶有HLA-B27基因的人在感染Klebsiella pneumonia(KP)後，會產生一種對抗KP dipeptidase的抗體，這種抗體也會對抗脊椎軟骨的某些蛋白，誘發僵直性脊椎炎。KP在大腸的數量長期被其它共生細菌壓制，因此不容易接觸到大腸上皮細胞的胞膜。KP外膜上的蛋白(X)要能與大腸上皮細胞胞膜上的蛋白(Y)達到夠緊密的接觸，而且大腸黏膜上的抗體阻擋不了X-Y的接觸，KP才會在結腸的死角造成感染，最常見的是憩室炎。
結腸憩室炎二十歲就可能發生，與僵直性脊椎炎發生的年齡重疊。結腸憩室炎的初期症狀是腹脹及食慾不振，大部分會自己好，如果兩天以上不好，我會先開抗生素，然後抽血、照X光及安排超音波，即使抽血、X光、超音波都正常，抗生素可避免T cell immunity擴大，產生較多的Follicular helper T cell(Tfh)刺激局部淋巴組織的Lymphoid follicle分化成Germinal center。Follicular B cell進入Germinal center會進行Somatic hypermutation，產生新的B cell clone。如果某個B cell clone會產生自體抗體，原則上會被Treg cell抑制，但所有的原則都有例外，當例外發生時，帶有HLA-B27基因的人就可能因結腸憩室發炎而產生自體抗體對抗脊椎的軟骨組織。
 
圖二：Streptococcus pyogenes感染咽喉或Klebsiella pneumoniae感染結腸憩室，T cell immunity會擴大(CD4⁺ Th與DC進行Antigen presentation)把感染局部化，此過程會在局部淋巴組織分化出Follicular T cell(Tfh)，Tfh會刺激Lymphoid follicle分化成Germinal center，於是Follicular B cell就會進入Germinal center分化成Germinal center B cell(GCB)。GCB會進行Somatic hypermutation，把抗體與抗原結合的部位隨機突變，產生新的B cell clones。如果某個新的B cell clone會製造自體抗體，該B cell clone會被Follicular regular T cell(Tfr)抑制，如果沒被抑制，該B cell clone就會產生自體抗體破壞人體的組織。如果沒有抗生素介入Streptococcus pyogenes感染的治療，T cell immunity會擴大、擴大、再擴大，約有1%的兒童會因T cell immunity擴大而產生對抗心臟瓣膜的自體抗體。

僵直性脊椎炎也可能是大腸遭KP感染後，T cell辨識KP「某蛋白」的一段6-9個胺基酸的胜肽(Peptide)為Non-self antigen而活化；被活化的T cell，其T cell receptor把關節的某個蛋白視為Non-self antigen而攻擊關節。T cell在分化過程中受到層層管控，不會把Self antigen誤認為Non-self antigen，如果發生誤認，就會產生Autoimmune T cell。外行人認為現在醫學很發達，甚至幻想AI可以取代醫師，但AI沒想像中厲害，「某蛋白」迄今仍是個謎。
下圖是CD4⁺--Dendritic cell--CD8⁺ 的Cross presentation：
 
圖三：Dendritic cell吞食外來抗原後，若在Proteasome進行分解，抗原的Peptide X(九個胺基酸)會被Class I MHC呈現給CD8⁺T cell; 若外來抗原在Endolysosome分解，抗原的Peptide Y(九個胺基酸)會被Class II MHC呈現給CD4⁺ T cell。Peptide X或Peptide Y與脊椎關節的某種蛋白的一段Peptide Z類似，而且會被Dendritic cell用Class I MHC或Class II MHC呈現出來，於是CD8⁺ T cell或CD4⁺ T cell就會在關節內誤認Peptide Z為Non-self antigen。這種T cell的誤認，通常不會因為KP被清除而停止，CD8⁺ T cell或CD4⁺ T cell會在關節內發生Cross presentation而持續活化(圖四)。帶有HLA-B27基因(製造某種Class I MHC)的人，可能因為一次KP引起的結腸憩室炎而活化某種Autoimmune T cell。約5%的華人帶有HLA-B27基因，因此在不知道HLA genotype的情況下，任何腸道感染最好及早使用抗生素治療，不要讓它自己好，才能避免T cell immunity擴大，減少Autoimmune T cell被活化的機率。

 
圖四：Dendritic cell在關節吞食老化死亡的細胞後，會將Self antigen呈現給CD8⁺ T cell(CTL)及CD4⁺ T cell，此時兩種T cell都不會活化，但如果T cell將Self antigen誤認為Non-self antigen，就會在關節內活化，分泌Cytokines，在關節內引起慢性發炎反應。

歷史上第一個自體免疫疾病「Cold agglutinin disease」於1904年由 Julius Donath 及 Karl Landsteiner報導出來，病人在天冷時發生紅血球凝集阻塞末端小動脈。自體抗體於1948年才被發現，Cold agglutinin disease的致病機轉是一種IgM與紅血球胞膜上的I antigen的醣基(圖一)結合。Karl Landsteiner是發現ABO血型的人。
 
圖一：胎兒與新生兒的i antigen與成人的I antigen，不同的醣基結構。
 
圖二：Anti-I IgM與紅血球結合，造成紅血球凝集。
 
圖三：Anti-I IgM與紅血球結合，造成紅血球凝集。
   
圖四：Cold agglutinin disease，病人的皮膚與手指。
https://step2.medbullets.com/heme/120236/cold-agglutinin-disease
 
圖五：Anti-I IgM與紅血球結合後，活化補體(C1 complex-->C2-->C3--------->C5b-9)，IgM-RBC-C3b在肝臟被Kupffer cell吞食分解；補體在RBC胞膜上活化，最後C5b-9在RBC胞膜上打洞(MAC，membrane attack complex)，RBC在血管內溶解。
最常見的Cold agglutinin disease是黴漿菌(Mycoplasma pneumonia)感染後發生溶血性貧血，其次是EB(Epstein-Barr)病毒及HIV感染後。任何外來抗原都可能引發Cold agglutinin disease，包括新冠病毒感染及新冠疫苗注射。
https://casereports.bmj.com/content/15/4/e242937
https://link.springer.com/article/10.1007/s12185-022-03480-z
即使每年流行的流感病毒也會引發Cold agglutinin disease。
https://www.amjmed.com/article/S0002-9343(10)00482-1/fulltext
Cold agglutinin disease可用IVIG(Intravenous immunoglobulin)來治療。IVIG的抗體來自正常人的血漿，因此可推論罹患Cold agglutinin disease的人缺乏某種Treg cell，因此無法促使某種B cell產生抗體來對抗Anti-I IgM。詳細機轉請參考下文：
https://wleemc.pixnet.net/blog/post/122481203
Cold agglutinin disease是一種Autoimmune hemolytic anemia(Cold AIHA)。AIHA自體抗體不限IgM。如果自體抗體是IgG，發病與天冷無關，是Warm AIHA，該IgG與紅血球胞膜上的Rh、Glycophorin A(GPA)、或Band 3 glycoprotein(Band 3)結合，然後活化補體，如圖五。Warm AIHA也可用IVIG來治療。
 
圖六：人類紅血球胞膜上的Rh、GPA、Band3蛋白是Warm AIHA病人自體抗體攻擊的目標。
台灣每天約有三個AIHA病例，可能發生在任何感染或疫苗注射後(健康人)，也可能發生在本身有自體免疫疾病的人，或發生在造血系統疾病如淋巴瘤病人。
沒有完美的免疫系統，每個人的免疫系統都存在某種缺陷，只能盡可能防範缺陷曝露出來，造成無法收拾的自體免疫疾病，因此健康的人要避免打疫苗，有感染要盡快清除入侵的外來抗原，防範T cell immunity因感染而擴大促使Follicular B cell進入Germinal center進行Somatic hypermutation，產生新的B cell clones，製造沒必要的抗體。其實新生兒出生六個月，經抗體基因的重組，B cell clones已超過5x10的10次方(>5百億)，一歲以後，B cell-mediated immunity架構已建立，在醫學發達的今天，只需及早診斷並清除入侵的外來抗原，人體不需要產生新的B cell clones來製造弊大於利的抗體。