人生沒有用不到的經歷

今年的諾貝爾醫學獎頒給研究Treg的三位生物醫學科學家：美國的Mary E. Brunkow與Fred Ramsdell，日本的Shimon Sakaguchi。詳見下面的新聞：
https://www.ettoday.net/news/20251006/3045622.htm
1995年以前，免疫學研究存在著一種矛盾且抽象的Suppressor T cell，矛盾在「為何T cell會被抑制?」，抽象在「甚麼細胞是Suppressor T cell?」
1995年Shimon Sakaguchi把Suppressor T cell具體化為CD4⁺/CD25⁺ T cell，至此，從1970年沿用25年的Suppressor T cell被更名Regulatory T cell(Treg cell)。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7636184/
FOXP3⁺是一種Forkhead transcriptional factor。Mary E. Brunkow於2001年發現把小鼠某種Forkhead基因刪除後，小鼠會出現淋巴增生疾病，代表此種Forkhead(被命名為FOXP3)與抑制淋巴細胞增生有關。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11138001/
Fred Ramsdell於2003年證實FOXP3即是誘導CD4⁺ T cell分化成Treg cell的Transcriptional factor。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12612581/
隨著Th17於2005年被發現，Naïve CD4⁺ T cell經外來抗原入侵而活化時，會分化成Th1、Th2、Tfh、Th17、Treg五個主幹。
 
https://www.nature.com/articles/cmi201024

Treg是免疫系統的國王，端平一碗水才不會發生內亂(自體免疫疾病)。

 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35874688/
Treg cell抑制Autoimmune T cell及B cell。

2005年以前修免疫學的醫師，如果沒有更新免疫學知識，在病房教學時，常會講出錯誤的觀念。例如敗血症並非細菌本身(例如內毒素)造成，而是Treg cell沒在適當的時間抑制非感染處的免疫細胞活化，導致血中Cytokine過多。Cytokine storm(免疫風暴)也不是免疫力太好或免疫系統過度防禦，而是局部感染釋放出的Cytokine流進血液，Treg cell沒有抑制非感染處的淋巴組織活化，造成Cytokines--->Immune cells--->Cytokines--->Immune cells--->Cytokines的惡性循環。如下圖，Cytokine如TNF-a會讓免疫細胞變得活躍(Inflammation and survival)，但卻會讓非免疫細胞(腦、心、肝、肺、腎等器官)走向死亡(Apoptosis)。

 
https://www.nature.com/articles/6605530

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今年諾貝爾醫學講頒給研究C型肝炎病毒(HCV)的三位科學家，Harvey J. Alter (美國)、Michael Houghton (英國)、Charles M. Rice(美國)。
Harvey J. Alter發現人類血液中含有某種未知的Non-A,Non-B感染源引發慢性肝炎，於1978年建立黑猩猩的感染模型。
Michael Houghton於1989年自黑猩猩的感染模型中找到HCV的RNA genome，如下圖，但所獲得的RNA genome無法製造病毒。
 
圖一: HCV RNA的發現。將Non-A,Non-B感染源所感染的黑猩猩血漿以超高速離心沉澱，抽取DNA/RNA，以Random primer合成double strand cDNA，接進lambda gt11 vector，用E. coli去表現cDNA所對應的蛋白，再用病人血中的抗體去篩選lambda gt11所攜帶的未知基因片段所表現的蛋白。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19207970/
Charles M. Rice於1996年發現Michael Houghton所找到的RNA genome缺少3’-end的一段RNA，因而無法複製，他補上那段RNA，並成功在Huh-7 cell建立HCV感染模型。
 
https://link.springer.com/article/10.1007/s11434-016-1211-y
圖二: 具備複製功能的HCV RNA 
a) HCV full-length RNA兩端有5’-end及3’-end untranslational region (UTR)，Charles M. Rice 發現Michael Houghton所找到的HCV RNA genome缺少完整的3’-UTR，因而無法複製。

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2017年諾貝爾醫學獎是研究生理時鐘，醫學上的專有名詞是Circadian clock。這項研究有何重要性？在我們週遭有許多人有這樣的問題，前幾天跳樓身亡的市議員李新的潛在問題便是Circadian clock出了問題。
Circadian clock的研究十分抽象，一直到Circadian clock protein 的出現才證實其存在，但目前已知的「蛋白」實際功能尚待釐清，下面有一張圖說明李新的問題：
 
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761314000405
 
上圖主要說明Circadian clock protein 「BMAL1」可防止(即抑制Ccl2 及 IL-6生成)免疫細胞蠢動。免疫細胞猶如人體的軍隊，軍隊的訓練有一個特點，就是不管怎樣都要維持最小亂度，才能集中力量把目標對準敵人。如果Circadian clock protein的調控出了問題，人無法正常睡眠，免疫細胞就會蠢動，即亂度增加，毫無紀律，隨便揮舞刀槍(Ccl2及IL-6)傷害其它正常細胞，即一種自體免疫的發炎反應。試想，一個紀律鬆散的軍隊能打仗嗎？李新長期睡眠不足，導致免疫細胞亂了陣腳，於是藏在神經節內的泡疹病毒便出來興風作浪，引起全身不適，終於導致他寧可一死也不願活得如此痛苦。也許再過十年，Circadian clock protein 研究得更清楚，就能找到調節Circadian clock protein的藥物，讓有此困擾的人能有正常的睡眠及免疫系統。

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今年的諾貝爾醫學獎頒給日本科學家--大隅良典，研究主題是細胞的自噬作用(Autophagy)。
Autophagy在醫學上所扮演的角色十分複雜，最早對Autophagy的研究如下面的卡通圖：
 
當細胞處於外援斷絕的飢餓狀態時，會吃掉自己的胞器當能量來求生存，但Autophagy的功能還不只此，否則就不會受諾貝爾獎青睞。
 
Autophagy的圖解如上
人體受到巨大壓力時，細胞會不遺餘力產生各種抗壓蛋白來應付危機，例如流感高燒昏睡不起，危急中人體全身細胞都奄奄一息。人在緊急情況中所做的決定儘管可以克服難關，但絕不會是完美的，中間一定有許多失誤。同理，重感冒時，人體細胞會產生錯誤的蛋白，如果不及時清除，將會加重細胞的負擔，等於加重病情，Autophagy可清除錯誤的蛋白，同時對入侵細胞的病毒或細菌也有一定的清除功能。正常生理情況下，Autophagy也幫助細胞清理老舊的蛋白，讓細胞煥然一新，也讓人每天感覺煥然一新。
人體許多地方存在慢性發炎，事實上也就是慢性的壓力，Autophagy便成為慢性壓力下錯誤蛋白及過氧化物/自由基的清除機制。經年累月的慢性壓力，Autophagy也會疲憊失能。當Autophagy的清除機制不再有效率時，便會引發各種疾病，如下圖所示：
 
舉例而言：
Macrophage 的Autophagy功能如果不良，會導致氧化的脂蛋白(ox-LDL)沉積在Macrophage內，形成Foam cells聚集在冠狀動脈血管壁---Heart disease。
上皮細胞如果無法藉Autophagy清除過氧化物與自由基會導致基因突變---Cancer。
神經細胞如果無法藉Autophagy清除老舊蛋白會導致失智---Neurodegeneration。
下圖是冠狀動脈粥狀硬化的示意圖。如果Macrophage的Autophagy功能良好，Foam cell(充滿油脂的Macrophage)就不易累積在血管壁內，粥狀硬化就不易形成。
 

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今年中秋節國防部發佈禁止國軍營區烤肉的規定，引來不少批評，我認為用圍爐吃火鍋來代替烤肉，對健康及環境的為害較小。肉油與煤炭燃燒會產生polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) 與 heterocyclic amines (HCAs) 兩類高致癌性的物質，所謂「致癌」就是DNA的突變。2015年諾貝爾化學獎頒給三位研究DNA發生突變後修補的生化學家，分別研究：
1. Base excision repair by Tomas Lindahl
 
Base excision repair主要是DNA鹼基  C (Cytosine) 自發性轉變成  U (Uracil) 時的修復 。
  
Cytosine to Uracil mutation

2. Nucleotide excision repair by Aziz Sancar
 
Nucleotide excision repair 主要是DNA受到內在或外在環境破壞時的修補。內在環境主要是慢性發炎所產生的自由基，如女性乳腺週期增生後死亡，免疫細胞清除死亡的乳腺細胞所釋放的自由基。外在環境如紫外線與致癌物等。

 
紫外線造成的DNA破壞

3. Mismatch repair by Paul Modrich 
 
Mismatch repair主要在細胞分裂前，DNA複製發生鹼基配對錯誤時的修補。人體每天都有無數的細胞在進行DNA複製及細胞分裂，mismatch repair (修補)的優劣決定癌症發生的機率，有些人一輩子都不會得癌症，有些人非常注重飲食及養生卻在年輕時得了癌症，mismatch repair 的優劣可以解釋此現象。

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青蒿
2015年諾貝爾醫學獎得獎人其中之一是中國大陸學者屠呦呦，她從中草藥  "青蒿"  分離出一種抗瘧藥--青蒿素(Artemisinin)，成為中藥西用第一個獲獎的案例。
抗生素是最早純化自然界微生物萃取物入藥的西藥，最近二十年許多中藥成分相繼被藥廠純化用於西醫。
 
番瀉葉，純化的Sennoside 服用後在大腸被細菌代謝成Rhein anthrone，可促進大腸蠕動，用於治療便秘。

 
銀杏，Ginkgo 可促進腦血循環，用於腦中風及老年癡呆。

 
水飛薊素 Silymarin 並非中藥，具抗氧化作用，目前用於延緩肝炎造成的肝硬化。
 
紅豆杉樹皮中的Taxol (紫杉醇) 並非中藥，是一種抗癌藥物。

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