人生沒有用不到的經歷

口服抗生素的副作用之一是少數人吃了會胃痛，紅黴素也不例外。分享一個病例：
54歲女性胃痛三天，越來越痛，吃藥沒用，因而半夜掛急診，急診室檢查不出問題，因而把她轉到門診。她從今年七月開始咳嗽，八月在北榮胸腔內科做了一系列檢查都查不出原因，最後試紅黴素治療黴漿菌感染，10月13日開始吃紅黴素，10月19日凌晨掛急診。抽血檢驗比較特殊的是WBC 17520/ul, Seg. 89.7%, CRP 0.05 mg/ml。門診再驗一次(16:30)WBC 22410/ul, Seg. 89.2%, CRP 0.07 mg/ml，代表沒有明顯的腹腔內感染。他胃痛的原因是吃了紅黴素，恰巧發現紅黴素會刺激她的骨髓製造白血球(特別是Neutrophil)、紅血球及血小板，停藥五天後WBC下降至10360/ul，紅血球及血小板回歸她的常態。紅黴素刺激造血細胞成熟，病例十分罕見。

 

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便秘會引起多嚴重的胃酸逆流？下面有一個病例：
29歲女性，長期胃酸逆流，診所醫師介紹她吃Nexium，她一有症狀就吃，吃到去年十一月，越吃胃酸逆流越嚴重，Nexium一天吃四顆都沒效，最後發生吞嚥困難，一吞口水就胸痛。腹部X光如下圖：
 上圖：骨盆腔乙狀結腸充滿糞便，乙狀結腸的近端脹起來(圖右中間的黑色)。
胃鏡如下：
上圖：食道受胃酸侵蝕非常嚴重
上圖：胃竇部(Antrum)出現輻射狀的潰瘍。切片沒有幽門桿菌。
上圖：吃軟便藥一週後的腹部X光，乙狀結腸的脹氣消了。病人的胃酸逆流好了。她的胃酸逆流症狀吃Nexium沒效，清完糞便之後就好了，不用吃任何PPI及胃藥。她年紀輕，食道被胃酸侵蝕這麼嚴重，要懷疑Zollinger-Ellison syndrome(十二指腸或胰臟附近長良性的Gastrinoma)，我開了Gastrin-17的抽血單，一個月後看報告，Gastrin-17正常，她回診時有點驚訝，困擾她十幾年的胃酸逆流原來是長期便秘造成，而她一點都不知道自己有便秘問題。食物進入胃時，胃酸分泌增加。胃酸會刺激大腸蠕動，加速糞便清除，大腸才能承接新吃的食物分解後產生的糞便。如果大腸有宿便，宿便會刺激胃酸分泌，加速大腸蠕動，以清除宿便。如果宿便一直清不掉，就會形成宿便--->胃酸分泌--->大腸蠕動--->宿便清不掉--->胃酸分泌增加、增加的惡性循環，最終導致PPI無法治療的胃潰瘍。

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「腸胃型感冒」是個很玄的診斷！
29歲男性主訴腸胃型感冒一個月治不好，全身倦怠無力，食慾不振，常會發冷，在其它醫院做過胃鏡及超音波都正常，抽血也完全正常，因病到無法工作，於是請了兩週長假來治病。聽完他的描述及見他疲倦的神情，他的病看似十分棘手，但血還是要抽，數據正常到可以懷疑他「身心」有病。當KUB一點出來，原來-----------------
 
升結腸的糞便是泥水狀的，但他的升結腸出現一長串糞石，以他的年紀及性別(男)，糞石多到令人難以置信，這應該是數年累積的結晶。他說他從沒有便秘的問題(骨盆腔內的乙狀結腸及直腸的確沒有糞石)，也從沒感覺有排便困難的問題。我說我開兩包藥給你吃，糞石排出後你就沒病了，見他眼神十分懷疑，怎麼可能？
五天後的教學門診，他先照一張KUB，如下圖：
 
他的病好了！

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77歲女性去年四月因十二指腸球部(Duodenal bulb)出血而做胃鏡，當時CBC如下：
 
HgB只剩下4.8 g/dl

當時認為是服用Bokey(100 mg Aspirin)引起十二指腸潰瘍出血，Bokey完全停掉後，她吃了四個月PPI，之後沒吃任何Anti-coaguilant及Anti-platelet的藥物。今年二月又因上腹痛而做胃鏡，Duodenal bulb 影像如下：
   
為何Duodenal bulb有如此嚴重的潰瘍十個月都無法癒合？原因不難查，馬上照一張KUB: 
   
她因慣性便秘(上圖箭頭都是硬塊的糞便，升結腸及部份降結腸脹起來)促使胃酸持續分泌，導致十二指腸潰瘍長久無法癒合，如果不先處理便秘，一直用PPI去壓制胃酸分泌，最後可能導致十二指腸潰瘍穿孔。Upper GI的疾病，病因常在Lower GI。

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Heartburn(火燒心)，是由胃酸引起，但症狀常與心絞痛重疊，往往是心臟科醫師確定不是心臟問題後把病人轉給胃腸科醫師，病人也可能直接去急診室讓急診醫師白忙一場。病人Heartburn，如果你只想到做胃鏡給個GERD診斷，然後開四個月PPI，總有一天你會錯過致命的診斷。下面有兩個病例：

52歲男性，主訴Heartburn兩週，吃飽飯特別嚴重，而且感覺上腹很脹，我的第一步是照KUB，照完馬上可以看到片子：
 
降結腸脹起來，以他的年紀，做大腸鏡比較急迫：
 
診斷是乙狀結腸腺癌造成腸道狹窄
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52歲女性，主訴也是Heartburn及上腹悶脹，KUB如下：

 
也是降結腸脹起來
大腸鏡如下：
 
診斷也是乙狀結腸腺癌造成腸道狹窄
請注意兩張大腸鏡的時間分別是2018-11-8及2018-5-24，半年之間我遇到兩個Heartburn病人診斷是大腸癌！

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便秘會引起多嚴重的胃酸逆流？下面有一個病例：
29歲女性，長期胃酸逆流，診所醫師介紹她吃Nexium，她一有症狀就吃，吃到去年十一月，越吃胃酸逆流越嚴重，Nexium一天吃四顆都沒效，最後發生吞嚥困難，一吞口水就胸痛。腹部X光如下圖：
 
骨盆腔乙狀結腸充滿糞便，乙狀結腸的近端脹起來。
胃鏡如下：
 
食道受胃酸侵蝕非常嚴重
 
胃竇部(Antrum)出現輻射狀的潰瘍。切片沒有幽門桿菌。
她的胃酸逆流症狀吃Nexium沒效，清完糞便之後就好了，不用吃任何PPI及胃藥。她年紀輕，食道被胃酸侵蝕這麼嚴重，要懷疑Zollinger-Ellison syndrome(十二指腸或胰臟附近長良性的Gastrinoma)，我開了Gastrin-17的抽血單，一個月後看報告，Gastrin-17正常，她回診時有點驚訝，困擾她十幾年的胃酸逆流原來是長期便秘造成，而她一點都不知道自己有便秘問題。

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上過我教學門診的PGY、Intern、Clerk都知道我的GI routine--KUB。胃酸逆流，開個胃腸藥就可打發一個病人，幹嘛要照KUB？再不然照個胃鏡給個GERD診斷就可開PPI，KUB根本多此一舉，是嗎？說句實在話，病人主訴胃酸逆流，若沒有KUB，我真的不知道該怎樣著手診斷疾病，我的第一步便是KUB，除非女病患有身孕。下面有一個病例，47歲女性，主訴胃酸逆流很久，曾做過胃鏡，吃過四個月PPI，停藥後又復發，吃點胃藥會改善，乾脆不理它，來門診前兩週感覺胃酸逆流越來越嚴重，以前吃胃藥會改善，後來完全沒效。聽完她描述，我馬上開一張KUB的單子，邊開邊問她有沒有便秘問題，她說每天都有解便，稀稀軟軟的。照完KUB，她回診間，我打開片子，哇！
 
電腦斷層如下：
 
一個大於15公分的子宮肌瘤壓迫降結腸，由於降結腸蠕動吃力，刺激胃酸分泌來促進降結腸蠕動。她的子宮肌瘤越來越大，胃酸分泌逐漸增加終致吃任何胃藥都無法平息胃酸造成的上腹不適。她的胃酸逆流問題並非吃PPI能解決，也非腸胃科醫師能治好，只有腹產科醫師能解決她的根本問題。

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今年九月有兩篇發表在Cell的文章用實驗說明益生菌(Probiotics)對腸道菌相(Microbiome)的影響。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)31108-5
這篇旨在說明服用抗生素後不宜服用益生菌，因為益生菌會延緩抗生素之後的腸道菌相復原。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)31102-4
這篇旨在說明益生菌不易在腸道定居，當做健康食品補充對腸道影響效果有限。

之前有訪客問版主：
研究顯示益生菌對人體沒有多大用處
https://health.udn.com/health/story/6034/3359657
版主怎麼看？
版主當時的回覆：街上走著100個人，其中10人有胃腸不適，這10人的胃腸不適有5人是因為腸道致病菌(如E coli, Klebsiella pneumoniae)過多引起，吃Probiotics後他們的腸胃不適明顯改善。據此，街上100個人都吃Probiotics，只對5人的腸道有用處，其他人完全沒用，5%的效果，在統計學上是誤差範圍，沒有意義。你若叫沒病的人吃Probiotics，跟有病的人一起做統計，結果就是「研究顯示益生菌對人體沒有多大用處」。
下面有一個最近的病例，是某位M83學弟拜託的病患，當時他打電話給我時，乍聽之下是個十分棘手的Case，------------
56歲女性，十多年前因嚴重便秘，在三總做完大腸鏡後診斷為Crohn’s disease。據病人描述因便秘實在太嚴重，三總的醫師建議切除大腸(Colectomy)，手術時只保留一部分降結腸。手術後病人整天腹脹的問題並沒解決，剛開始有吃Asacol (5’-ASA)，但她覺得吃了五六年都沒效，肚子一樣整天脹得難受，就自己把藥停了，此後她到處看診吃遍所有胃腸藥都沒效。第一次到榮總門診時，KUB如下：
 
看到這張KUB，我心裡暗想，她吃榮民製藥廠做的益生菌(Vioment, 內含Lactobacteria + Glycobacteria)一定有效，於是把她轉到教學門診(Crohn’s disease + Near total colectomy + Huge bowel gas accumulation)。
我請她先吃Vioment 10^# TID 五天，然後來門診照KUB：
   
吃五天Vioment之後，腸氣明顯減少。她的胃在X光下很清楚，可能是長期便秘加上腸氣過多阻撓胃排空造成。

再吃Vioment 10^# TID兩週後的KUB如下：
 
這張KUB看起來跟正常人的KUB幾乎沒有差別，第一次門診時的腸氣消失，胃及降結腸也沒脹起來了。

服用Vioment大約一個月，她的腹脹解決八九成，也解決她十幾年來的宿疾，我建議她繼續吃Asacol，她考慮中。
榮民製藥廠的Vioment得到衛生署許可證照日期是66/09/14，距今已超過40年，版上如有國防藥學系學生或校友，不妨考據一下是哪幾位前輩研發的複方。

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Ketoacidosis(酮酸中毒)在臨床上常見於某些人不知自己有糖尿病或有糖尿病卻不治療，一發病就出現昏迷狀態。糖尿病人因缺乏胰島素或無法有效利用胰島素，無法利用葡萄糖，因此會以脂肪酸氧化作為能量來源，由於Acetyl-CoA過量而產生酮酸。有一位國醫學弟問：酮酸在書本上寫Acetoacetate與b-hydroxybutyrate，兩者都是帶Carboxylate的陰離子，是弱鹼性，體液的pH=7.4，酮酸根離子為何會造成酮酸中毒(Ketoacidosis)？
Acetoacetate 與b-hydroxybutyrate帶負電荷，在分析化學及有機化學的觀念上是鹼性，但在人體中，一個帶負電荷的酮酸根離子必定有一個正電荷的離子與之共存達成電中性。體液中的正電荷的離子(Na⁺, K⁺, Mg²⁺, Ca²⁺等)有一定的量，當Acetoacetate與b-hydroxybutyrate增加過頭(不是一天造成的！當人體無法利用葡萄糖時，利用脂肪酸氧化所產生的Acetyl-CoA量是很驚人的)，體液中的正電荷離子不再能提供足夠的正電荷給Acetoacetate與b-hydroxybutyrate，於是Acetoacetate與b-hydroxybutyrate便會慢慢自水分子中搶「H⁺」~ keep「acetoacetate^- + H⁺」and「b-hydroxybutyrate^-+ H⁺」 in the body：
 

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網誌中點閱次數最多的文章是「不尋常的腹脹」：
http://wleemc.pixnet.net/blog/post/99483927
點閱次數162013，許多人有類似的問題，用Google搜尋找到這篇文章。
最近兩年關於這類疾病研究有兩個重點：
1. SCFA(Short chain fatty acid)
2. Bacterial urease
SCFA主要是三種有機酸：Butyrate (丁酸), Propionate (丙酸), Acetate (乙酸)，由腸道細菌發酵無法被人類消化酵素分解的醣類而來。SCFA在腸道上皮細胞及免疫細胞都有受體(Receptor)—GPR41及GPR43，從受體的英文名字不難看出SCFA-GPR41/43 傳遞   G protein coupled receptor的訊息，是一種Gai signaling，在腸道抑制過多的免疫反應(例如抑制TNF-a表現，減少慢性發炎)；另一方面SCFA-GPR41/43 signaling 可經由   GPCR(G protein coupled receptor)-RTK(receptor tyrosine kinase) cross-talk，活化MAP kinase。GPCR 與 RTK 有許多型式的 cross-talk，對此有興趣的醫學生可用Google搜尋。
SCFA-GPR41/43 signaling 可活化(點亮)腸道上皮細胞，如下圖：
 
被SCFA活化的大腸上皮細胞會分泌抗菌蛋白(如上圖的Reg, S100, LCN2, defensing)及Chemokines/Cytokines，也能增加細胞間的聯繫分子(Adhesion molecules)，讓細胞與細胞連結緊密，防止有害細菌自細胞間隙穿過上皮細胞層。如上圖，有害細菌確實可能穿過上皮細胞層，如果真的發生，上述Chemokines/Cytokines可迅速啟動驅除細菌的免疫反應。SCFA-GPR41/43 signaling一方面抑制過度的免疫反應(避免慢性發炎)，另一方面當細菌入侵時也能迅速啟動免疫反應(及時防禦入侵的有害細菌)。
Bacterial urease存在於許多致病細菌，包括Escherichia, Salmonella, Vibrio, Helicobacter等細菌，屬於Proteobacteria。許多益生菌也有Urease，但腸道益生菌增加反而可降低Urease總活性，原因是益生菌可抑制   Urease-positive pathogen 的繁殖。Bacterial urease 對腸道有重要性，它可將腸道中的尿素轉變成氨氣(NH3)供腸道細菌使用，但過量的Urease會引起腸道發炎，換句話說，過多的尿素(Urea)與過多的Urease，產生過多的NH3對腸道有害。怎樣維持腸道適當的Urease及Urea平衡，成為治療腸道慢性發炎的方式之一。
http://stm.sciencemag.org/content/9/416/eaah6888.full
大約三成的胃酸逆流或不明原因的腹脹可用 "清除腸道糞便+益生菌" 來治療。三十六年前我在陸官入伍結訓後就發現大量流汗與運動改變我的身體，困擾我五六年的胃痛居然好了。「運動能改變腸道細菌，增加腸道LAB(Lactic acid bacteria)及SCFA」-- 如此簡單的觀念，直到最近才被完全證實：
https://www.sciencedaily.com/releases/2017/12/171204144757.htm
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29166320
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28862530
版上這兩天有幾則有趣的討論：長期運動如何改變身體的尿素(Urea)製造量？
運動可增加蛋白質的轉換(Turnover)。長期運動的人，當蛋白質的轉換達到一個穩定程度時(A steady state)，身體一直需要製造較多的蛋白質，就會從基因轉錄層次誘導 “保留胺基” 的酶系，由a-ketoglutarate 及 L-glutamate接收胺基(NH2)，再將NH2轉移至Pyruvate及Oxaloacetate等有機酸。
a-ketoglutarate → Glutamate → Glutamine
Pyruvate + Glutamate → Alanine + a-ketoglutarate
Oxaloacetate + Glutamate → Aspartate + a-ketoglutarate
運動可經由上述Pathways保留胺基，減少胺基進入Urea Cycle，最終的結果是 Urea 的製造減少了。
運動除了增加腸道  LAB及SCFA，也降低腸道Urea，減少腸道的發炎反應。胃酸逆流及腹脹，有些人吃遍胃腸藥都沒效，做遍檢查都找不出病因，運動+益生菌可能改變一切，如果還是沒效，我遇過兩種情況：
1. 慢性結腸憩室炎(Chronic  diverticulitis)，很常見，要用抗生素治療。
2. Inflammatory bowel disease (IBD)，許多東方人的IBD在大腸鏡下幾乎正常，病理切片下也常看不出問題，用5’-ASA可能讓病況出現奇妙的轉變。

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胃酸逆流不是大病，但會影響工作、生活、飲食及睡眠。解決胃酸逆流不能靠PPI壓制胃酸分泌，要先找原因，有些原因很簡單，只要病人主訴胃酸逆流，我幾乎都會請他/她去照一張腹部X光片，有時一照出來，診斷超簡單，不必瞎猜，開藥也很簡單。下面有兩個病例：

90歲女性主訴胃酸逆流，食慾不振兩三天，吃了東西就想吐，腹部X光片如下：
 
大腸小腸都是氣，是產氣細菌造成，她體重約50公斤，三餐飯後服用表飛鳴五顆，一天後就想吃東西。
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78歲男性主訴胃酸逆流，吃不下飯一週，腹部X光片如下：
 
升結腸的糞便應是泥水，但這病人的升結腸出現硬塊糞便，橫結腸與降結腸也到處是硬塊糞便。開藥很簡單，先開清腸藥(Bowklean)將腸道硬便一次清除，再開軟便藥。
如果沒照X光，開出的可能是 H2 blocker、Antacid、Primperam、Gascon 之類的藥，不會有效。

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