人生沒有用不到的經歷

今年一月空軍戰管聯隊第六雷達中隊蘇姓上兵早晨起床感覺身體不適，向長官報告休息，約6個小時後，被同袍發現昏倒於寢室，部隊長官開車將他送往台大醫院金山分院，到院前他就失去生命跡象，雖經急救，但仍因腦缺氧過久傷及腦幹，成為植物人，診斷是橫紋肌溶解症。

版主看過幾則新聞描述後，排除藥物濫用的可能性，從他的病程來看，最可能是病毒感染引起的橫紋肌溶解症，流感病毒(尤其是Influenza A)是最常見的病因。
流感不吃藥、不看醫生都會好，會引發重症都是例外，病人既然去看了醫生，找出例外、並防止例外發生才是醫生存在的意義。我常對大五大六醫學生、PGY、住院醫師說，做完Physical examination就開藥，你一定會開錯藥。不要嫌開CXR/KUB、CBC-DC、CRP、血液生化麻煩，等結果出來也要花時間，但如果你不做，出現大量誤診是必然的。病人咳嗽一週，CXR馬上點下去。病人倦怠無力、體溫超過37度，CBC-DC/CRP/AST/ALT/BUN/Cr馬上點下去。不就一個流感，幹嘛要做這麼多檢查？你若不做，一旦例外發生，病人回家可能死在床上。
B cell因感染常「隨機」產生大量抗體，自體抗體(Auto-antibody)在人體感染應急時多多少少都會產生，但影響都不大，隨著抗原被清除，自體抗體會因B cell凋亡而消失，但有時某個Clone的B cell進入Germinal center之後，經過Somatic hypermutation產生一種對抗橫紋肌細胞膜上的某個蛋白、專一性高、結合力又強的自體抗體，可能在一天內引發致命的橫紋肌溶解。當呼吸肌發生大片橫紋肌溶解，病人就會停止呼吸而陷入昏迷。蘇姓上兵可能就是流感病毒引發呼吸肌的橫紋肌溶解，因此儘管昏倒後及時送到醫院，可他早在車上就停止自主的呼吸，當場有一個急診、麻醉或內科R3以上的醫師立刻插管才能救回一命，部隊裡擺個菜鳥醫官完全沒用，隨便發藥能吃嗎？若沒「例外」發生，阿兵哥根本不必找醫官拿藥吃，即使有「例外」發生，醫官也會像無頭蒼蠅般，沒有任何功能。

病毒或細菌引起的橫紋肌溶解症，統計如下：
   
 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8729203/

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這週門診遇到一個病例，36歲男性，發燒38.5度在兩家診所看過，到我門診(生病5天)是因為腹瀉及倦怠，已無發燒(耳溫36.8度)，抽血之後嚇一跳：
 
因為他發燒時沒有咳嗽，沒有流鼻水，沒有喉嚨痛，我感覺他不是感冒。他說他有腹瀉，但聽起來不像是感染性腸炎的水瀉，較可能(當時我猜)是因為肝膿瘍，免疫反應引起的腸道水腫造成。住院之後，兩次血液生化診斷出乎意料之外是「橫紋肌溶解症」。
 
上面的血液生化顯示腎功能已走下坡(Crea.  2.16)，急性腎衰竭隨時會在他家裡發生。

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醫學生要讀的東西實在太多了，共筆K完似懂非懂，拿起原文書越讀越覺困惑。 10/19 NEJM 有一個新研究的Highlight:
Romosozumab Treatment in Postmenopausal Women with Osteoporosis
http://blogs.nejm.org/now/index.php/romosozumab-treatment-postmenopausal-women-osteoporosis/2016/10/19/
Romosozumab是一種單株抗體(蛋白製劑)，對抗Sclerostin。
Sclerostin 由Osteocyte製造，可抑制Osteoblast的Wnt signaling如下圖所示：
 
SOST即Sclerostin。在Osteocyte中, BMP/BMP receptor(BMPR) signaling會促使Sclerostin產生。Osteocyte-Osteoblast-Osteoclast三者之間的關係十分複雜。
Wnt signaling從Cell membrane經由Cytosol傳至Nucleus，讓Osteoblast基因活化製造骨組織形成所需之mRNA-Protein，如Osteopontin(骨橋蛋白)及OPG (Osteoprotegerin)。Sclerostin抑制Wnt signaling會導致骨質疏鬆，Romosozumab是一種單株抗體之蛋白製劑(against Sclerostin)，可用來治療女性停經後的骨質疏鬆。


 
Osteoclast來自骨髓造血幹細胞(Hemotopoietic Stem cell, HSC)，Osteoblast則來自游走在組之間隙的間葉幹細胞(Mesenchymal Stem cell, MSC)。Osteoblast最後會分化成骨組織中的Osteocyte。新骨形成之前，Osteoclast會先吃掉一些舊骨。

 
關於骨骼的解剖、組織、生理、生化，非常複雜，我在學生時期也十分疑惑，為何骨骼成長需要把原本的骨組織吃掉一部份？現在網路圖片解釋很詳細，以前教科書的描述十分抽象，組織學的圖片是靜態的，怎麼讀都是一頭霧水，再加上當時許多蛋白的生化基礎尚不清楚，同一種蛋白對細胞的影響往往有相反的效應，例如TGF-b可促進間葉幹細胞 (MSC) 的生長，但卻抑制Osteoblast的造骨作用，甚至會促進Osteoblast走向死亡(Apoptosis)。TGF-b與BMP (Bone morphogenic protein) 在細胞膜上的Receptor 類似，但TGF-b的功能主要是促進MSC分裂長成更多幹細胞，BMP則是讓MSC分化為Osteoprogenitor。從MSC到Osteoblast再到Osteocyte，有許多步驟經由不同的訊息傳遞達成造骨的目的。

 
 
http://www.nature.com/articles/boneres20155/figures/5 
Sclerostin抑制Wnt signaling是生化階層，在Wnt signaling之前的造骨生化訊息(Signaling)包括:
1. EGFR, FGF-TAK1-MAPK signaling
2. TGF-b signaling
3. BMP signaling
4. Hedgehog/Gli signaling
5. Notch signaling
6. PTH(Parathyroid hormone)/PTHR-PKA-CREB signaling
從Mesenchymal stem cell (1,2)至Osteoprogenitor(3)至Pro-osteoblast(4)至Early osteoblast(5)至Late osteoblast(6)至Osteocyte非常複雜的生化及分生知識，構成骨骼的生理學、組織學與解剖學。上面1-6的Signaling在骨組織形成又有交叉作用，比方說，Wnt signaling可直接刺激Runx2 gene expression；BMP signaling在整個骨組織形成都扮演一些角色。
小孩子的骨骼不斷變粗變長，就是經由上面的訊息傳遞。Osteoblast形成後，製造各種蛋白(Osteonectin, Osteocalcin, Osteopontin)讓鈣與蛋白緊密結合(Mineralization)成堅硬的骨質。骨質的累積有一定的秩序，Osteoblast所做的骨質在某處如果 "過多"，Osteoblast會分泌RANKL，作用於Osteoclast胞膜上的 RANK (RANKL receptor)，會活化Osteoclast將過多的骨質吃掉。骨質達平衡後，Osteoblast又會分泌OPG (Osteoprotegerin)與RANKL結合，抑制RANKL-RANK 的訊息傳遞，也就是抑制Osteoclast的蝕骨作用。
 
小孩不管是男孩或女孩在「中性期」沒有雄性素(Androgen)或雌性素(Estrogen)存在之下，骨骼成長如上所述(Signaling 1-6)。青春期後，男生受Androgen影響，女生受Estrogen影響。Androgen對HSC變成Osteoclast有抑制作用，Estrogen對MSC變成Osteoblast有抑制作用，但Androgen與Estrogen都可抑制Osteoclast，活化Osteoblast。女性停經之後，Estrogen下降，Osteoclast去除抑制，Osteoblast去除活化，因而會造成骨質疏鬆。Osteocyte分泌Sclerostin抑制Osteoblast的Wnt signaling，會加速骨質疏鬆。對於停經後有嚴重骨質疏鬆的女性，注射Romosozumab，抑制Sclerostin，可減緩骨質疏鬆的速度。

   
Wnt signaling十分複雜，醫學生不易理解。b-catenin原本是一種細胞骨架的蛋白，在細胞質以非磷酸化狀態分別與E-cadherin和APC結合，如上圖左側，過多的b-catenin(b-cat)會被GSK-3b磷酸化，然後進入Proteasome被分解。當Wnt與它在細胞膜上的Receptor(Frizzled)結合後，GSK-3b會被抑制，b-catenin無法被磷酸化，結果b-catenin過多。這些過多的b-catenin不再只是細胞骨架蛋白，會進入細胞核做為Transcription factor，促進基因轉錄。在Osteoblast，Wnt/Frizzled/beta-catenin signaling會促進Preosteoblast分化成Osteoblast，也會活化Osteoblast產生新骨製造所需的蛋白。
醫學生要從大體骨骼的坑坑洞洞突出凹陷背起，然後進入組織學一堆抽象的細胞形態描述，骨骼的生理是一連串動態的生化訊息傳遞，原文書讀完一頁等於沒讀，要記的東西實在太多了。

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人體清除細胞內病毒主要靠IFN-alpha/beta，當嚴重病毒感染時，免疫細胞分泌IFN-alpha/beta 會增加，過量會抑制骨髓製造Neutrophil。這種情況常發生，但臨床上都是暫時性的抑制，抽血測CBC很難抓到Neutrophil被抑制的時間點。分享一個Neutrophil被延長抑制的病例：
78歲女性，門診前一週因嚴重嘔吐到某醫院急診室治療，胃鏡顯示十二指腸潰瘍，沒有幽門桿菌感染。抽血、X光、腹部超音波都看不出問題，在急診室留觀至病情穩定後回家。她曾在北榮接受膝關節手術，骨科回診後順便到胃腸科拿藥(PPI)。家人說他最近幾天看起來精神很不好，量體溫沒發燒，為保險起見，還是抽血檢查一下：
9/1 CBC-DC
 
一週前她可能被未知腸病毒感染而發生嚴重嘔吐，病毒感染造成Neutrophil下降 (WBC 2300, Seg 24.3%)。Monocyte 39.6%--十分特殊。因為ANC(2300x24.3%)只有559，為防止次發性細菌感染，因而住院治療。
9/3 CBC-DC
 
WBC 2300, Seg 24.3%, ANC=594, 出現Band form.
9/8 CBC-DC
 
WBC 提升至9200, Seg 79.9%
病人住院期間有用抗生素，9/8帶口服抗生素出院。
病毒感染常造成Neutrophil短暫下降，細菌會乘隙入侵，有些年輕人平常沒病，免疫力不差，怎會罹患肺炎或肝膿瘍？之前的病毒感染是主因之一。

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分享一張KUB：
82歲女性，主訴腹脹三四天，腹部X光(KUB)如下：
 
你會如何處置？答案在底下。
 
https://www.facebook.com/newsndmc/posts/488764471326568
漢光32號演習演練科目-空中緊急醫療後送演練
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病人除了腹脹之外，沒有其它症狀，腹部X光一眼看去腸子不脹，但病人卻感覺很脹。當你看到KUB出現霧白時，一定要考慮腸壁及腸繫模積水。病人82歲，因慢性心衰竭導致腹腔積水，如果開胃腸藥讓她回家，半夜可能會喘起來掛急診。上面的KUB來自急診室，病人看起來不是急症，因而被轉來門診，其實是顆即將炸開的炸彈。她半年前的KUB如下：
 
便秘--乙狀結腸有許多固態糞便

下圖是病人住院後的電腦斷層影像
 
肝(Liver)與脾(Spleen)周邊有腹水(Ascites)

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20歲的男大學生被診所醫師直接轉來，轉診單上寫著：
Decreased breath sound over Rt long R/O Pneumothorax
右肺呼吸聲減低，疑似氣胸。
「氣胸」怎會掛胃腸科？我有點納悶。因為照X光及抽血都要時間，我沒時間問他怎不掛胸腔科。
他的主訴是吸氣時胸部會痛，症狀兩天，晚上睡覺躺平時胸口會很痛。
天氣比較冷，我問他有沒發燒，他說沒有。
護理師一量，37.8度。有燒！
除了「吸氣時胸部會痛」之外，他沒有感冒的症狀，有發燒，但他沒有感覺身體很不舒服。至於轉診醫師的「右肺呼吸聲減低」，聽診實在很主觀，氣胸確診只能靠X光。
有發燒，胸腔的問題。我開了胸部X光，心電圖，肝功能(ALT, AST)，CRP，Troponin-I，CBD-DC。
胸部X光：診斷氣胸
心電圖與Troponin-I：排除心臟的問題。
肝功能(ALT, AST)：因為有發燒，沒有感冒症狀，細菌或病毒感染要考慮。年輕人有三個器官可能發生膿瘍：肺臟、肝臟、腦。以他的症狀，不可能是腦，肺膿瘍可從胸部X光看出，肝膿瘍要做超音波。看他沒有很不舒服，如果是細菌感染，肝功能可能會略上升。
結果出來了：
胸部X光：正常，沒有氣胸、肺炎、肺膿瘍。
心電圖與Troponin-I：正常，排除心肌的問題。
肝功能：正常。
CBC-DC 與CRP 留下難題：
 
如果他平常WBC 5500, Neutrophil 55%，現在WBC 8900, Neutrophil 63.1%，雖然在正常範圍，但Neutrophil升高，仍然可能有細菌感染。
CRP:0.39 mg/dL，正常小於0.5，但年輕人的CRP通常是0.0~，他現在是0.39，仍然可能有感染。
他有發燒，到底是細菌感染還是病毒感染？
這種病例，肝膿瘍偶而可見，我請他隔天早上再抽一次CBC-DC，抽完血做腹部超音波。
腹部超音波正常，CBC-DC出現有趣的變化：
 
如果是細菌感染，Th1 immunity出來，WBC及Neutrophil% 都會降低，但Neutrophil% 不太可能一下子從63.1%降到44.4%。反而是病毒感染的Th1 immunity會讓Lymphocyte%從29.8%升至44.5%，Monocyte 升至上限9%。
結論：診斷應是病毒感染，依其症狀，可能是胸椎旁背根神經節的疱疹病毒跑出來。他有發燒，Th1 immunity正在清除病毒，因此沒在皮膚發生帶狀疱疹。詳問之下，他的口腔也有潰瘍，應該也是疱疹病毒引起的。

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56歲女性，身體一向健康，因感冒後連咳三週，咳到晚上無法入睡，喉嚨一直感覺有痰，但好像咳不完也咳不出來。她先到胸腔科看診，X光照了，正常。胸腔科醫師開了一些藥：
Astomin 1# TID
Regrow 1# QN
Mosapride 1# TID
Cimetidine 1# BID
Brown Mixture 5cc TID
Amoxicillin 250 mg TID
結果沒好，咳嗽沒有任何改善。
她被轉到胃腸科來做胃鏡，其實她一年前做過胃鏡，正常，也測過幽門桿菌，沒有。
感冒後咳嗽三週，主要的診斷有三：
1. 胃酸逆流。
2. 病毒感染支氣管後被免疫系統清除，痊癒後淋巴球(B cell, T cell)賴著不走，BALT (Bronchus-associated lymphoid tissue)聚集在支氣管黏膜下層，持續分泌Cytokines引發咳嗽。
3. 她一開始就是黴漿菌感染。
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1. 胃酸逆流可用PPI (Nexium) 治療。
2. BALT，可用類固醇 (Prednisolone)治療。
3. 黴漿菌感染可用紅黴素(Erythromycin)治療。
藥該怎麼開？
Nexium 1# QD
Prednisolon (5 mg) 2# BID
Erythromycin 500 mg TID
藥這樣開好嗎？
CBD-DC 或許可以鑑別診斷：
 
WBC 6800, Neutrophil(SEG) 69.1%
這下慘了，WBC 與 Neutrophil % 看起來是正常的。
她曾來北榮看病及健檢，以前的CBC-DC資料如下：
104/2/28
 
103/3/5
 
101/5/29
 

整理一下
104/12/10: WBC 6800, Neutrophil 69.1% (ANC: 6800 X 69.1% = 4699)
104/2/28: WBC 5300, Neutrophil 52.4% (ANC: 5300 X 52.4% = 2777)
103/3/5:  WBC 4000, Neutrophil 57.6%  (ANC: 4000 X 57.6% = 2304)
101/5/29: WBC 4400, Neutrophil 53.8% (ANC: 4400 X 53.8% = 2367)
顯然，這次咳嗽WBC偏高 (6800)，Neutrophil % 以前都不超過60%，這次接近70% (69.1%)。
ANC (absolute neutrophil count)=4699，高於她平常的數值，診斷應是細菌感染，黴漿菌最可能，因此只要開「Erythromycin 500 mg TID」就好。
版友不妨從以前的抽血資料，瞭解自己的「WBC, Neutrophil %」，當有病時，可當做參考，還蠻有用的。

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8/28蘋果日報有一則新聞描述一位到澳洲肉廠打工的台灣人感冒後引發肺炎，致病細菌來自他工作地點的牛肉及牛隻。
感冒或腹瀉病人如果有發燒(成人耳溫37度可能有發燒)或全身倦怠，我一定會抽血驗白血球。有時會看到病人白血球降到2000~ 或 3000~，Neutrophil比例降至40~%。
病毒感染初期的人體防禦是NK cell的毒殺作用，會分泌TNF-a，對Neutrophil存活有利。若病毒感染坐大，Macrophage吞食病毒後將病毒抗原呈現給Th cell，Th cell分泌INF-g及IL-2擴大免疫反應，以利免疫細胞及受感染的器官產生清除病毒的cytokine--IFN-a與IFN-b。在此過程中，IFN-a、IFN-b、IFN-g都會抑制骨髓細胞製造Neutrophil。Neutrophil是吞食細菌的免疫細胞，平均壽命只有約12小時，一旦骨髓製造受到抑制，血中的數量在1-2天之內會減半。
新聞中的病人感冒咳嗽不止，如新聞及留言描述，同事看他臉色不好，跟他說過人真的不舒服的話跟主管講一下請假。他的身體對抗病毒時可能經歷過一段Neutrophil下降的時期，可能低至2000~，Neutrophil 40~%，ANC (absolute neutrophil count) 不足1000，類似化療病人，給予牛細菌入侵的機會。
年紀60歲以上，病毒感染發燒導致WBC低於4000，我會給予抗生素預防體內共生菌乘虛而入。年輕人WBC 3000~, Seg 40~%，要請假休息。我碰過一個年輕病人腹瀉一週，WBC降至2000~, Seg 40~%，就要收住院觀察。最近遇到兩個身體健壯的年輕人，一位養了10公分大的肝膿瘍，另一位發生心內膜炎，因瓣膜破損開刀更換人工瓣膜。病毒感染後因 Neutrophil 降低造成的細菌機會感染不可忽視。
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http://www.appledaily.com.tw/realtimenews/article/new/20150828/679443/
節錄部分內容：
網友表示，當時他因為感冒一直咳嗽，去澳洲醫院就醫時，醫生表示病情很嚴重，需要搭直升機轉院。他想到過去曾聽到類似案例，病人坐直升機花了一百多萬的事件，又覺得自己真的只是感冒，所以拒絕了醫生的建議。沒想到過沒多久，就昏迷不醒人事。
當再醒來時，已經是7天之後，他被送到雪梨第二大醫院的加護病房，而他也被診斷出因為感冒，成為全球首例遭新型牛細菌感染到肺部的案例。
某位熟知細節的網友留言如下：
那一個人在感冒發生後，很多同事看他臉色不好也跟他說過人真的不舒服的話跟主管講一下請假。但那人明知自己不舒服，禮拜六還去加班(scone肉廠大便房加班很自由的沒有強迫)，人不舒服就應該好好休息！不用去怪仲介和主管不聞不問，仲介和主管很後面才知道這件事。
 

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542旅旅長于北辰在家中昏倒，自述心跳每分鐘39，找不到病因。網路上諸多論述，看了直讓人搖頭。其實，這與軍中壓力無關，而是男人常發生的事，主要原因是年紀大了，小便一時急著想馬上尿完，用了點力。排尿是副交感神經控制，年紀大了攝護腺肥大，尿尿用力，副交感神經更加興奮，壓制心跳。老男人半夜起床尿尿最容易發生這種事，剛尿完，離開廁所，突然眼前一片黑，直直倒栽下去。于北辰這事發生在家中，要跟軍中壓力扯上關係，著實有些牽強。年紀大了，男人尿尿不要急，尤其要避免使勁出力，慢慢讓小便滴完，解完順便用衛生紙擦掉最後一滴，這是老男人要留意的事。
于北辰的暈倒事件，其妻將病症及悲情大剌剌公開在FB。軍方對將領突發的急症處理似乎少了事先宣導的  SOP。
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http://udn.com/news/story/6656/749716
陸軍下士洪仲丘冤死在禁閉室，重創國軍形象，連帶使洪仲丘服役的陸軍542旅這支主戰裝甲旅的士氣，陷入低潮，陸軍當時緊急任命于北辰接替旅長，穩住軍心，于北辰也因此佔缺，於前年底晉升少將。但于北辰髮妻昨日在臉書上披露，于疑因過度操勞，壓力過大，日前在家中休克暈倒，決定報請退伍。
于北辰堪稱陸軍「救火隊」，戮力從公的程度，近年被視為職業軍人標竿，他在接任542旅前，曾先接下發生官校生刀捅學長的陸軍官校學指部指揮官，讓官校學生部隊運作恢復正常，而後臨危受命接下發生洪仲丘案的542旅，但于妻昨日在臉書披露他報退訊息，震驚軍內。
于北辰妻子在臉書上以向于北辰對話的語氣，披露于北辰決定退伍。軍方已確認他的決定，並全力慰留。
于北辰上午人仍在542旅堅守崗位，他受訪時證實，在家中休克暈倒，是太太救了他，如果是在旅上暈倒無人察覺，就是屍體一具。他說，當時他的心跳每分鐘僅39下，卻找不到病因。部隊事務太多走不開，他過去一向不重視休假，很多次是家人到軍中來將他押回家休假，但這次身體出現警訊，醫生建議生活須保持平靜，不能有壓力，但在軍中服役不可能沒有壓力，於是決定報請退伍。
于北辰說，他支持國軍，但不一定要在繼續在軍中才能貢獻，他返回社會可以為軍旅生涯寫書、演說。

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