人生沒有用不到的經歷

今年一月空軍戰管聯隊第六雷達中隊蘇姓上兵早晨起床感覺身體不適，向長官報告休息，約6個小時後，被同袍發現昏倒於寢室，部隊長官開車將他送往台大醫院金山分院，到院前他就失去生命跡象，雖經急救，但仍因腦缺氧過久傷及腦幹，成為植物人，診斷是橫紋肌溶解症。

版主看過幾則新聞描述後，排除藥物濫用的可能性，從他的病程來看，最可能是病毒感染引起的橫紋肌溶解症，流感病毒(尤其是Influenza A)是最常見的病因。
流感不吃藥、不看醫生都會好，會引發重症都是例外，病人既然去看了醫生，找出例外、並防止例外發生才是醫生存在的意義。我常對大五大六醫學生、PGY、住院醫師說，做完Physical examination就開藥，你一定會開錯藥。不要嫌開CXR/KUB、CBC-DC、CRP、血液生化麻煩，等結果出來也要花時間，但如果你不做，出現大量誤診是必然的。病人咳嗽一週，CXR馬上點下去。病人倦怠無力、體溫超過37度，CBC-DC/CRP/AST/ALT/BUN/Cr馬上點下去。不就一個流感，幹嘛要做這麼多檢查？你若不做，一旦例外發生，病人回家可能死在床上。
B cell因感染常「隨機」產生大量抗體，自體抗體(Auto-antibody)在人體感染應急時多多少少都會產生，但影響都不大，隨著抗原被清除，自體抗體會因B cell凋亡而消失，但有時某個Clone的B cell進入Germinal center之後，經過Somatic hypermutation產生一種對抗橫紋肌細胞膜上的某個蛋白、專一性高、結合力又強的自體抗體，可能在一天內引發致命的橫紋肌溶解。當呼吸肌發生大片橫紋肌溶解，病人就會停止呼吸而陷入昏迷。蘇姓上兵可能就是流感病毒引發呼吸肌的橫紋肌溶解，因此儘管昏倒後及時送到醫院，可他早在車上就停止自主的呼吸，當場有一個急診、麻醉或內科R3以上的醫師立刻插管才能救回一命，部隊裡擺個菜鳥醫官完全沒用，隨便發藥能吃嗎？若沒「例外」發生，阿兵哥根本不必找醫官拿藥吃，即使有「例外」發生，醫官也會像無頭蒼蠅般，沒有任何功能。

病毒或細菌引起的橫紋肌溶解症，統計如下：
   
 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8729203/

醫學生要讀的東西實在太多了，共筆K完似懂非懂，拿起原文書越讀越覺困惑。 10/19 NEJM 有一個新研究的Highlight:
Romosozumab Treatment in Postmenopausal Women with Osteoporosis
http://blogs.nejm.org/now/index.php/romosozumab-treatment-postmenopausal-women-osteoporosis/2016/10/19/
Romosozumab是一種單株抗體(蛋白製劑)，對抗Sclerostin。
Sclerostin 由Osteocyte製造，可抑制Osteoblast的Wnt signaling如下圖所示：
 
SOST即Sclerostin。在Osteocyte中, BMP/BMP receptor(BMPR) signaling會促使Sclerostin產生。Osteocyte-Osteoblast-Osteoclast三者之間的關係十分複雜。
Wnt signaling從Cell membrane經由Cytosol傳至Nucleus，讓Osteoblast基因活化製造骨組織形成所需之mRNA-Protein，如Osteopontin(骨橋蛋白)及OPG (Osteoprotegerin)。Sclerostin抑制Wnt signaling會導致骨質疏鬆，Romosozumab是一種單株抗體之蛋白製劑(against Sclerostin)，可用來治療女性停經後的骨質疏鬆。


 
Osteoclast來自骨髓造血幹細胞(Hemotopoietic Stem cell, HSC)，Osteoblast則來自游走在組之間隙的間葉幹細胞(Mesenchymal Stem cell, MSC)。Osteoblast最後會分化成骨組織中的Osteocyte。新骨形成之前，Osteoclast會先吃掉一些舊骨。

 
關於骨骼的解剖、組織、生理、生化，非常複雜，我在學生時期也十分疑惑，為何骨骼成長需要把原本的骨組織吃掉一部份？現在網路圖片解釋很詳細，以前教科書的描述十分抽象，組織學的圖片是靜態的，怎麼讀都是一頭霧水，再加上當時許多蛋白的生化基礎尚不清楚，同一種蛋白對細胞的影響往往有相反的效應，例如TGF-b可促進間葉幹細胞 (MSC) 的生長，但卻抑制Osteoblast的造骨作用，甚至會促進Osteoblast走向死亡(Apoptosis)。TGF-b與BMP (Bone morphogenic protein) 在細胞膜上的Receptor 類似，但TGF-b的功能主要是促進MSC分裂長成更多幹細胞，BMP則是讓MSC分化為Osteoprogenitor。從MSC到Osteoblast再到Osteocyte，有許多步驟經由不同的訊息傳遞達成造骨的目的。

 
 
http://www.nature.com/articles/boneres20155/figures/5 
Sclerostin抑制Wnt signaling是生化階層，在Wnt signaling之前的造骨生化訊息(Signaling)包括:
1. EGFR, FGF-TAK1-MAPK signaling
2. TGF-b signaling
3. BMP signaling
4. Hedgehog/Gli signaling
5. Notch signaling
6. PTH(Parathyroid hormone)/PTHR-PKA-CREB signaling
從Mesenchymal stem cell (1,2)至Osteoprogenitor(3)至Pro-osteoblast(4)至Early osteoblast(5)至Late osteoblast(6)至Osteocyte非常複雜的生化及分生知識，構成骨骼的生理學、組織學與解剖學。上面1-6的Signaling在骨組織形成又有交叉作用，比方說，Wnt signaling可直接刺激Runx2 gene expression；BMP signaling在整個骨組織形成都扮演一些角色。
小孩子的骨骼不斷變粗變長，就是經由上面的訊息傳遞。Osteoblast形成後，製造各種蛋白(Osteonectin, Osteocalcin, Osteopontin)讓鈣與蛋白緊密結合(Mineralization)成堅硬的骨質。骨質的累積有一定的秩序，Osteoblast所做的骨質在某處如果 "過多"，Osteoblast會分泌RANKL，作用於Osteoclast胞膜上的 RANK (RANKL receptor)，會活化Osteoclast將過多的骨質吃掉。骨質達平衡後，Osteoblast又會分泌OPG (Osteoprotegerin)與RANKL結合，抑制RANKL-RANK 的訊息傳遞，也就是抑制Osteoclast的蝕骨作用。
 
小孩不管是男孩或女孩在「中性期」沒有雄性素(Androgen)或雌性素(Estrogen)存在之下，骨骼成長如上所述(Signaling 1-6)。青春期後，男生受Androgen影響，女生受Estrogen影響。Androgen對HSC變成Osteoclast有抑制作用，Estrogen對MSC變成Osteoblast有抑制作用，但Androgen與Estrogen都可抑制Osteoclast，活化Osteoblast。女性停經之後，Estrogen下降，Osteoclast去除抑制，Osteoblast去除活化，因而會造成骨質疏鬆。Osteocyte分泌Sclerostin抑制Osteoblast的Wnt signaling，會加速骨質疏鬆。對於停經後有嚴重骨質疏鬆的女性，注射Romosozumab，抑制Sclerostin，可減緩骨質疏鬆的速度。

   
Wnt signaling十分複雜，醫學生不易理解。b-catenin原本是一種細胞骨架的蛋白，在細胞質以非磷酸化狀態分別與E-cadherin和APC結合，如上圖左側，過多的b-catenin(b-cat)會被GSK-3b磷酸化，然後進入Proteasome被分解。當Wnt與它在細胞膜上的Receptor(Frizzled)結合後，GSK-3b會被抑制，b-catenin無法被磷酸化，結果b-catenin過多。這些過多的b-catenin不再只是細胞骨架蛋白，會進入細胞核做為Transcription factor，促進基因轉錄。在Osteoblast，Wnt/Frizzled/beta-catenin signaling會促進Preosteoblast分化成Osteoblast，也會活化Osteoblast產生新骨製造所需的蛋白。
醫學生要從大體骨骼的坑坑洞洞突出凹陷背起，然後進入組織學一堆抽象的細胞形態描述，骨骼的生理是一連串動態的生化訊息傳遞，原文書讀完一頁等於沒讀，要記的東西實在太多了。

人體清除細胞內病毒主要靠IFN-alpha/beta，當嚴重病毒感染時，免疫細胞分泌IFN-alpha/beta 會增加，過量會抑制骨髓製造Neutrophil。這種情況常發生，但臨床上都是暫時性的抑制，抽血測CBC很難抓到Neutrophil被抑制的時間點。分享一個Neutrophil被延長抑制的病例：
78歲女性，門診前一週因嚴重嘔吐到某醫院急診室治療，胃鏡顯示十二指腸潰瘍，沒有幽門桿菌感染。抽血、X光、腹部超音波都看不出問題，在急診室留觀至病情穩定後回家。她曾在北榮接受膝關節手術，骨科回診後順便到胃腸科拿藥(PPI)。家人說他最近幾天看起來精神很不好，量體溫沒發燒，為保險起見，還是抽血檢查一下：
9/1 CBC-DC
 
一週前她可能被未知腸病毒感染而發生嚴重嘔吐，病毒感染造成Neutrophil下降 (WBC 2300, Seg 24.3%)。Monocyte 39.6%--十分特殊。因為ANC(2300x24.3%)只有559，為防止次發性細菌感染，因而住院治療。
9/3 CBC-DC
 
WBC 2300, Seg 24.3%, ANC=594, 出現Band form.
9/8 CBC-DC
 
WBC 提升至9200, Seg 79.9%
病人住院期間有用抗生素，9/8帶口服抗生素出院。
病毒感染常造成Neutrophil短暫下降，細菌會乘隙入侵，有些年輕人平常沒病，免疫力不差，怎會罹患肺炎或肝膿瘍？之前的病毒感染是主因之一。

分享一張KUB：
82歲女性，主訴腹脹三四天，腹部X光(KUB)如下：
 
你會如何處置？答案在底下。
 
https://www.facebook.com/newsndmc/posts/488764471326568
漢光32號演習演練科目-空中緊急醫療後送演練
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病人除了腹脹之外，沒有其它症狀，腹部X光一眼看去腸子不脹，但病人卻感覺很脹。當你看到KUB出現霧白時，一定要考慮腸壁及腸繫模積水。病人82歲，因慢性心衰竭導致腹腔積水，如果開胃腸藥讓她回家，半夜可能會喘起來掛急診。上面的KUB來自急診室，病人看起來不是急症，因而被轉來門診，其實是顆即將炸開的炸彈。她半年前的KUB如下：
 
便秘--乙狀結腸有許多固態糞便

下圖是病人住院後的電腦斷層影像
 
肝(Liver)與脾(Spleen)周邊有腹水(Ascites)

56歲女性，身體一向健康，因感冒後連咳三週，咳到晚上無法入睡，喉嚨一直感覺有痰，但好像咳不完也咳不出來。她先到胸腔科看診，X光照了，正常。胸腔科醫師開了一些藥：
Astomin 1# TID
Regrow 1# QN
Mosapride 1# TID
Cimetidine 1# BID
Brown Mixture 5cc TID
Amoxicillin 250 mg TID
結果沒好，咳嗽沒有任何改善。
她被轉到胃腸科來做胃鏡，其實她一年前做過胃鏡，正常，也測過幽門桿菌，沒有。
感冒後咳嗽三週，主要的診斷有三：
1. 胃酸逆流。
2. 病毒感染支氣管後被免疫系統清除，痊癒後淋巴球(B cell, T cell)賴著不走，BALT (Bronchus-associated lymphoid tissue)聚集在支氣管黏膜下層，持續分泌Cytokines引發咳嗽。
3. 她一開始就是黴漿菌感染。
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1. 胃酸逆流可用PPI (Nexium) 治療。
2. BALT，可用類固醇 (Prednisolone)治療。
3. 黴漿菌感染可用紅黴素(Erythromycin)治療。
藥該怎麼開？
Nexium 1# QD
Prednisolon (5 mg) 2# BID
Erythromycin 500 mg TID
藥這樣開好嗎？
CBD-DC 或許可以鑑別診斷：
 
WBC 6800, Neutrophil(SEG) 69.1%
這下慘了，WBC 與 Neutrophil % 看起來是正常的。
她曾來北榮看病及健檢，以前的CBC-DC資料如下：
104/2/28
 
103/3/5
 
101/5/29
 

整理一下
104/12/10: WBC 6800, Neutrophil 69.1% (ANC: 6800 X 69.1% = 4699)
104/2/28: WBC 5300, Neutrophil 52.4% (ANC: 5300 X 52.4% = 2777)
103/3/5:  WBC 4000, Neutrophil 57.6%  (ANC: 4000 X 57.6% = 2304)
101/5/29: WBC 4400, Neutrophil 53.8% (ANC: 4400 X 53.8% = 2367)
顯然，這次咳嗽WBC偏高 (6800)，Neutrophil % 以前都不超過60%，這次接近70% (69.1%)。
ANC (absolute neutrophil count)=4699，高於她平常的數值，診斷應是細菌感染，黴漿菌最可能，因此只要開「Erythromycin 500 mg TID」就好。
版友不妨從以前的抽血資料，瞭解自己的「WBC, Neutrophil %」，當有病時，可當做參考，還蠻有用的。

昨天有一則留言，某位年輕的學弟埋怨802總院找總醫師代骨科與皮膚科門診。皮膚科比較簡單，多半是局部治療，首先要懂免疫學，其次要會分辨黴菌及細菌感染，因此處方不外乎類固醇藥膏，抗黴菌藥膏，抗生素藥膏，局部止癢及角質軟化藥膏等。看過兩三次門診，九成以上的皮膚病都會看，沒看過你永遠不會看。

再來談骨科。如果你不是骨科專科醫師，看診前先上網複習一下骨科常見疾病的X光，然後看看醫院有進哪些止痛及抗發炎的藥物、痠痛藥膏、貼布、鈣片、維骨力等，同時你要記住，內科學是醫學的基礎，骨科醫師對於骨骼的瞭解未必比內科醫師強，請先閱讀下面的網路文章。
http://www.ntdtv.com/xtr/b5/2014/07/09/a1121912.html
「一名杭州腫瘤患者的美國求醫經歷」文章很常，拷貝於本文底。該名杭州病人的腫瘤長在頸椎，不要懷疑，類似的病例也發生在台灣。我R2在嘉義長庚支援時Run腫瘤科，一位60~歲男性因腰椎壓迫性骨折，骨科醫師開進去發現不對，但還是灌了骨泥，並對異常的骨頭做了切片。開完刀後，病人一下床下肢完全癱瘓，大小便也完全失去控制。病理報告是多發性骨髓瘤(Multiple myeloma)，與杭州病人罹患相同的疾病，應該用放射治療加上口服藥物增加骨骼的硬度。
另一位中年女性家住南部，因背痛去看骨科，骨科醫師做了一系列檢查，最後連MRI都做了，就是找不到病因。病人可能有點囉嗦，於是骨科醫師請她去看精神科。她很生氣，經朋友介紹到台北來看骨科，骨科醫師看了所有的片子也找不到胸腰椎的問題。背痛，因懷疑是胰臟疾病，把病人轉給一般外科，外科醫師不擅診斷，最後病人轉到我這兒。當天抽了CBC、肝功能，外加LDH、ALK-P與CRP。LDH與ALK-P都升高，隔天胃鏡明顯看出是胃癌。最後的診斷是胃癌合併骨骼及腹腔內淋巴轉移。病人的背痛並非胸腰椎的問題，而是胃癌轉移的淋巴結壓迫胸椎旁的神經造成。
骨科門診並不難看，診斷有困難時，抽血，照X光，你會發現診斷其實沒有想像中難。不需開刀的骨科疾病，多半屬於內科系的風濕免疫科。版主的建議，有門診就去看，看完你一定有收穫。骨科與皮膚科門診比內科系的各科門診簡單多了。
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8/28蘋果日報有一則新聞描述一位到澳洲肉廠打工的台灣人感冒後引發肺炎，致病細菌來自他工作地點的牛肉及牛隻。
感冒或腹瀉病人如果有發燒(成人耳溫37度可能有發燒)或全身倦怠，我一定會抽血驗白血球。有時會看到病人白血球降到2000~ 或 3000~，Neutrophil比例降至40~%。
病毒感染初期的人體防禦是NK cell的毒殺作用，會分泌TNF-a，對Neutrophil存活有利。若病毒感染坐大，Macrophage吞食病毒後將病毒抗原呈現給Th cell，Th cell分泌INF-g及IL-2擴大免疫反應，以利免疫細胞及受感染的器官產生清除病毒的cytokine--IFN-a與IFN-b。在此過程中，IFN-a、IFN-b、IFN-g都會抑制骨髓細胞製造Neutrophil。Neutrophil是吞食細菌的免疫細胞，平均壽命只有約12小時，一旦骨髓製造受到抑制，血中的數量在1-2天之內會減半。
新聞中的病人感冒咳嗽不止，如新聞及留言描述，同事看他臉色不好，跟他說過人真的不舒服的話跟主管講一下請假。他的身體對抗病毒時可能經歷過一段Neutrophil下降的時期，可能低至2000~，Neutrophil 40~%，ANC (absolute neutrophil count) 不足1000，類似化療病人，給予牛細菌入侵的機會。
年紀60歲以上，病毒感染發燒導致WBC低於4000，我會給予抗生素預防體內共生菌乘虛而入。年輕人WBC 3000~, Seg 40~%，要請假休息。我碰過一個年輕病人腹瀉一週，WBC降至2000~, Seg 40~%，就要收住院觀察。最近遇到兩個身體健壯的年輕人，一位養了10公分大的肝膿瘍，另一位發生心內膜炎，因瓣膜破損開刀更換人工瓣膜。病毒感染後因 Neutrophil 降低造成的細菌機會感染不可忽視。
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http://www.appledaily.com.tw/realtimenews/article/new/20150828/679443/
節錄部分內容：
網友表示，當時他因為感冒一直咳嗽，去澳洲醫院就醫時，醫生表示病情很嚴重，需要搭直升機轉院。他想到過去曾聽到類似案例，病人坐直升機花了一百多萬的事件，又覺得自己真的只是感冒，所以拒絕了醫生的建議。沒想到過沒多久，就昏迷不醒人事。
當再醒來時，已經是7天之後，他被送到雪梨第二大醫院的加護病房，而他也被診斷出因為感冒，成為全球首例遭新型牛細菌感染到肺部的案例。
某位熟知細節的網友留言如下：
那一個人在感冒發生後，很多同事看他臉色不好也跟他說過人真的不舒服的話跟主管講一下請假。但那人明知自己不舒服，禮拜六還去加班(scone肉廠大便房加班很自由的沒有強迫)，人不舒服就應該好好休息！不用去怪仲介和主管不聞不問，仲介和主管很後面才知道這件事。
 

超音波是內科醫師的利器，它讓醫師戴上特殊的眼鏡，隨手拿起探頭就能透視病人的身體。有些診斷常出乎意料之外，差別就在你會不會「使」超音波。
我第四年總醫師(R7)值班時，有一次急診室Call我，說有一位急性膽囊炎的病患要收住院，要我下去看一下。印象中那位男性病患約四十幾歲，有發燒，因上腹痛來急診室，有膽結石病史，病歷上有一張膽結石的超音波影像，抽血結果很像急性膽囊炎 (WBC、CRP、AST、ALT都高，印象中AST/ALT大約80~100 U/L)。急診醫師有做心電圖，抽血也有驗Troponin I 及 CKMB，全都正常。之所以診斷急性膽囊炎是因為病人有輕微的黃疸，Total Bilirubin 2.~ mg/dl。
總醫師值班到急診是收病人要小心，誤信急診醫師的診斷，有時會收錯病人。雖然抽血數據及膽結石病史足以診斷膽結石，我仍然親自做超音波。病人的膽結石是單一的結石(大約一公分)，但我怎麼看，膽囊都不像有發炎，於是順手往心臟掃過去，發現心臟瓣膜有點奇怪，於是請急診醫師會診心臟科，心臟科總醫師下來後確定診斷是  Infective endocarditis。
下面有一篇短文，醫學生不妨參考一下，讀完之後你還是不會做，但在醫院裡只要你想做，一定有辦法學到一些有用的技巧。
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超音波：從不熟到純熟之路
蔡依橙醫師
http://edu.innovarad.tw/learn_sonography/
前陣子貼了一篇，用超音波評估後，所做的「病入膏肓」治療，很多朋友覺得神乎其技，也有人來信詢問，如何自學超音波？要買什麼書？
我曾經做過約 3000 例的診斷超音波，多數為腹部、睪丸，其他的則有周邊血管與軟組織。這還不包括介入性治療前的評估超音波。
以下歸納，在超音波領域的學習過程，希望對大家有幫助。
 
「做」才是重點
在這個學習過程中，我認為最重要的就是「做」，我們都說超音波是operator-dependent (操作者決定檢查的價值)，所以你沒有成為 operator，就不可能讓人 depends on you。只是看書、站著看，都沒有用的。
大部分想學的人，其實是卡在：「你不熟的話，人家不會給你作，但沒做，你永遠不會熟。」
所以，你要自己想辦法打破這個虛耗循環，想辦法找到機器、想辦法找到人做。
沒有資源就自己建立資源
我實習時，對超音波很有興趣，查完房，我會盡快打完病歷開好藥，在電梯開始塞車之前，到加護病房借公用超音波，上病房給 team 內患者，免費的掃描，並配合他們最近做的 CT 做對照。找找肝轉移、找找門靜脈拴塞、找找腎上腺轉移。
患者治療與檢查以外的時間，其實很閒，多數也很可愛，他們只要看到有醫師拿超音波過來掃，就覺得心情愉悅、病情進步甚多，掃了這床，隔壁的家屬會說：「先生，你也幫我跟我爸看一下好不好？」把握住病情告知的分際，不影響別 team 主治醫師診療策略的前提下，我都會盡量去做，累積了很多經驗。
 
至少，我能拿對探頭、選對條件、擺對方向，一個一個器官找出來。
 
書籍選購是很個人化的事
有了經驗，你才知道自己缺什麼，才會知道該買什麼書？
台灣的醫療人員，買書有「蛋塔現象」，一個人介紹，就一堆人跟著買一樣的。但，疾病狀況人人不同，知識學習當然也人人不同。
 
我總是建議，您先做幾例經驗，用用機器之後，覺得原理不熟，dynamic range、total gain control、focal depth、Doppler scale 不知道怎麼調，那就買原理的書。如果是肚子解剖構造不熟，那就買圖譜，而且買你最有興趣的部位就好。
買房子講究「厝緣」，買書也講究「書緣」：你喜歡圖多的，還是文字表格多的？你喜歡彩色內頁，還是黑白內頁？你喜歡精裝，還是平裝？讀個序，隨意翻個內文，看看文字你喜不喜歡？到書局或書展，自己決定買哪一本，自己決定學習方向。
書，是拿來讀的，不是拿來貢的。你能喜歡、能讀，比什麼名人推薦，都來得重要。
從同儕社群中學習 
上手之後，接著就是往「熟練」之路邁進。開始記下自己的任何問題，沒辦法突破的地方，找高手問，或者上網找期刊，如果同儕程度好，也可以成立社群或病歷討論會，增加交流，你將從別人的影像發現：為什麼他的影像這麼漂亮？為什麼我忘了開 Doppler 看看？為什麼他知道要用這個角度評估？
能做到這樣的程度，就能應付絕大多數的臨床需求了！