醫學生要讀的東西實在太多了，共筆K完似懂非懂，拿起原文書越讀越覺困惑。 10/19 NEJM 有一個新研究的Highlight:
Romosozumab Treatment in Postmenopausal Women with Osteoporosis
http://blogs.nejm.org/now/index.php/romosozumab-treatment-postmenopausal-women-osteoporosis/2016/10/19/
Romosozumab是一種單株抗體(蛋白製劑)，對抗Sclerostin。
Sclerostin 由Osteocyte製造，可抑制Osteoblast的Wnt signaling如下圖所示：
SOST即Sclerostin。在Osteocyte中, BMP/BMP receptor(BMPR) signaling會促使Sclerostin產生。Osteocyte-Osteoblast-Osteoclast三者之間的關係十分複雜。
Wnt signaling從Cell membrane經由Cytosol傳至Nucleus，讓Osteoblast基因活化製造骨組織形成所需之mRNA-Protein，如Osteopontin(骨橋蛋白)及OPG (Osteoprotegerin)。Sclerostin抑制Wnt signaling會導致骨質疏鬆，Romosozumab是一種單株抗體之蛋白製劑(against Sclerostin)，可用來治療女性停經後的骨質疏鬆。
Osteoclast來自骨髓造血幹細胞(Hemotopoietic Stem cell, HSC)，Osteoblast則來自游走在組之間隙的間葉幹細胞(Mesenchymal Stem cell, MSC)。Osteoblast最後會分化成骨組織中的Osteocyte。新骨形成之前，Osteoclast會先吃掉一些舊骨。
關於骨骼的解剖、組織、生理、生化，非常複雜，我在學生時期也十分疑惑，為何骨骼成長需要把原本的骨組織吃掉一部份？現在網路圖片解釋很詳細，以前教科書的描述十分抽象，組織學的圖片是靜態的，怎麼讀都是一頭霧水，再加上當時許多蛋白的生化基礎尚不清楚，同一種蛋白對細胞的影響往往有相反的效應，例如TGF-b可促進間葉幹細胞 (MSC) 的生長，但卻抑制Osteoblast的造骨作用，甚至會促進Osteoblast走向死亡(Apoptosis)。TGF-b與BMP (Bone morphogenic protein) 在細胞膜上的Receptor 類似，但TGF-b的功能主要是促進MSC分裂長成更多幹細胞，BMP則是讓MSC分化為Osteoprogenitor。從MSC到Osteoblast再到Osteocyte，有許多步驟經由不同的訊息傳遞達成造骨的目的。
http://www.nature.com/articles/boneres20155/figures/5
Sclerostin抑制Wnt signaling是生化階層，在Wnt signaling之前的造骨生化訊息(Signaling)包括:
1. EGFR, FGF-TAK1-MAPK signaling
2. TGF-b signaling
3. BMP signaling
4. Hedgehog/Gli signaling
5. Notch signaling
6. PTH(Parathyroid hormone)/PTHR-PKA-CREB signaling
從Mesenchymal stem cell (1,2)至Osteoprogenitor(3)至Pro-osteoblast(4)至Early osteoblast(5)至Late osteoblast(6)至Osteocyte非常複雜的生化及分生知識，構成骨骼的生理學、組織學與解剖學。上面1-6的Signaling在骨組織形成又有交叉作用，比方說，Wnt signaling可直接刺激Runx2 gene expression；BMP signaling在整個骨組織形成都扮演一些角色。
小孩子的骨骼不斷變粗變長，就是經由上面的訊息傳遞。Osteoblast形成後，製造各種蛋白(Osteonectin, Osteocalcin, Osteopontin)讓鈣與蛋白緊密結合(Mineralization)成堅硬的骨質。骨質的累積有一定的秩序，Osteoblast所做的骨質在某處如果 "過多"，Osteoblast會分泌RANKL，作用於Osteoclast胞膜上的 RANK (RANKL receptor)，會活化Osteoclast將過多的骨質吃掉。骨質達平衡後，Osteoblast又會分泌OPG (Osteoprotegerin)與RANKL結合，抑制RANKL-RANK 的訊息傳遞，也就是抑制Osteoclast的蝕骨作用。
小孩不管是男孩或女孩在「中性期」沒有雄性素(Androgen)或雌性素(Estrogen)存在之下，骨骼成長如上所述(Signaling 1-6)。青春期後，男生受Androgen影響，女生受Estrogen影響。Androgen對HSC變成Osteoclast有抑制作用，Estrogen對MSC變成Osteoblast有抑制作用，但Androgen與Estrogen都可抑制Osteoclast，活化Osteoblast。女性停經之後，Estrogen下降，Osteoclast去除抑制，Osteoblast去除活化，因而會造成骨質疏鬆。Osteocyte分泌Sclerostin抑制Osteoblast的Wnt signaling，會加速骨質疏鬆。對於停經後有嚴重骨質疏鬆的女性，注射Romosozumab，抑制Sclerostin，可減緩骨質疏鬆的速度。
Wnt signaling十分複雜，醫學生不易理解。b-catenin原本是一種細胞骨架的蛋白，在細胞質以非磷酸化狀態分別與E-cadherin和APC結合，如上圖左側，過多的b-catenin(b-cat)會被GSK-3b磷酸化，然後進入Proteasome被分解。當Wnt與它在細胞膜上的Receptor(Frizzled)結合後，GSK-3b會被抑制，b-catenin無法被磷酸化，結果b-catenin過多。這些過多的b-catenin不再只是細胞骨架蛋白，會進入細胞核做為Transcription factor，促進基因轉錄。在Osteoblast，Wnt/Frizzled/beta-catenin signaling會促進Preosteoblast分化成Osteoblast，也會活化Osteoblast產生新骨製造所需的蛋白。
醫學生要從大體骨骼的坑坑洞洞突出凹陷背起，然後進入組織學一堆抽象的細胞形態描述，骨骼的生理是一連串動態的生化訊息傳遞，原文書讀完一頁等於沒讀，要記的東西實在太多了。
Bene Legere sacla vincere The well known Latin motto aforementioned summarized well the expectation on intellectual in the context of learning through reading. Those who never formed a good reading habit while at medical school, invariably, will end up in a place dark spiritually and intellectually. The jury is still out Whether or not Romosozumab may be approved by the FDA in the US (mid 2017). It is no magic bullet as evidenced by higher incidence rate on severe adverse effects even based on the Phase III trial as published on NEJM (includes but not limited to osteonecrosis). We read to know we are not alone -C.S Lewis my two years with infantry could also be summed up by the quote above. It all comes down to attitude not where you from or which school you went to.
請問教授， 低密度脂蛋白是含膽固醇食物在腸細胞吸收膽固醇之後形成乳糜微粒再運送至肝臟而生成，過多就會在血管壁沈積，若高密度脂蛋白不夠高就無法清除它。那要是同時吃下鳳梨是不是能在腸道就減少乳糜微粒的生成量？進而減少脂蛋白？ 或者已生成的低密脂蛋白也有機會被鳳梨酵素分解？ 謝謝~
再問一個，內生性膽固醇怎麼分成低密/高密？
鳳梨可減少飯後血中的乳糜微粒, 但與 "減少脂蛋白" 有一段距離. 乳糜微粒(Chylomicron), 低密度脂蛋白(LDL), 高密度脂蛋白(HDL), 以及非常低密度脂蛋白(VLDL) 都是脂蛋白. Chylomicron 來自腸道, 供給飯後全身所需的三酸甘油酯, Chylomicron內部的膽固醇則進入肝臟. VLDL來自肝臟, 供給餐間全身所需的三酸甘油酯. VLDL的三酸甘油酯轉移至全身組織後, VLDL裡面剩下膽固醇, 即轉變成LDL. LDL供給全身所需的膽固醇, 如果過剩, LDL會回到肝臟. HDL部分由Chylomicron裂解而來, 部分由肝臟產生, 可將全身多餘的膽固醇載回肝臟. HDL與LDL都會將膽固醇載回肝臟, 差別在HDL回肝臟不受限制, 但如果肝臟膽固醇過多, LDL就不易回到肝臟, 因而會累積在血液中. 葡萄糖與脂肪酸氧化成Acetyl-CoA, 如果Acetyl-CoA過多, 會有一部分用於膽固醇的合成, 肝內膽固醇多了, LDL就難以回到肝臟. 因此, 血中LDL的量, 不只與吃下去的膽固醇有關, 其實, 關係更大的是醣類與脂肪的攝取.
謝謝說明，清楚多了! 高總膽/LDL就是得少油少醣飲食 另外，隨著LDL上升超標時，卻看到 HDL數值減少，為什麼不是從乳糜吸收與肝臟合成更多？ 還是 如果Acetyl-CoA過多, 會有一部分用於膽固醇的合成，也排擠了HDL，因為不需要它運送太多血中膽固醇回肝臟嘍? 那吃燕麥以麩質包覆排出血中膽固醇時(真的有效，三個月降90mg)，會不會也把HDL也排出？這對想提高HDL不就負向？
1. HDL數值與遺傳比較有關, 腸道及肝臟能產生多少HDL, 是天生的, 已知與ABC-A1 (a cell membrane transporter)及Lipoprotein glycosylation的基因變異有關. 2. HDL高的人(基因好), 會將膽固醇送回肝臟, 肝臟會把過多的膽固醇轉變成膽鹽自膽管排入十二指腸. 肝臟的膽固醇負擔過重(HDL送回來的+肝臟從Acetyl-CoA合成的), 超過膽鹽製造及排出的量, 就會阻擋LDL回肝臟. 3. 血中膽固醇是所有Lipoprotein內的膽固醇, 空腹12小時的總膽固醇, 是HDL+VLDL+LDL三者的總和, 來自肝臟. ----吃燕麥降低總膽固醇, 可能是減少腸道吸收膽固醇, 對某些人有效(肝臟合成膽固醇少的人). 若要徹底解決LDL過高, 最好靠運動把全身脂肪消耗掉, 減重並節制飲食. Acetyl-CoA原料少+腸道吸收膽固醇少, LDL自然會下降. HDL的量與遺傳關係較大, 食物對HDL的影響因人而異.
唉，喝咖啡吃甜食的日子只好道別了! 謝謝教授的說明!