人生沒有用不到的經歷

最近一名長榮空姐在服勤期間發燒，9月25日返台後才就醫，診斷疑是Adult-onset Still's disease(AOSD)，10月10日死亡。從發病到死亡超過半個月，外界對座艙長的責難有點過頭。如果真的是AOSD--->Hemophagocytic syndrome or Macrophage activation syndrome--->Sepsis(敗血症)，這名空姐的死亡是老天註定的，除非她在感染發生當下(可能在九月初或更早以前)立刻服用適當的藥物幫助免疫系統清除細菌或病毒，避免T cell immunity擴大到搞出一種不受Treg cell調控的T cell。
AOSD的病因是外來抗原(細菌、病毒、疫苗)深度入侵，T cell immunity必須擴大到某個程度才能將外來抗原局部化，結果搞出一種不受Treg cell的T cell，其三大臨床表徵是發燒、關節炎、皮膚紅疹。網路上包括Pubmed的某些文章仍是二十幾年前的觀念，認為Still's disease的病因是Innate immunity擴大造成Cytokine大量釋放；單純的Innate immunity無此能力，T cell才有。Macrophage是產生Cytokines+Chemokines種類最多的免疫細胞。Still's disease的病因之一是T cell 與Macrophage經由Antigen presentation互相刺激對方分泌Cytokines與Chemokines，形成一個惡性循環，常態下有Treg cell 抑制這種惡性循環，當例外發生時，就會引發Macrophage activation syndrome。
 
https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2019.02839/full
圖一：Macrophage activation syndrome是T cell與Macrophage相互刺激，缺乏Treg調控造成。Macrophage不可能單靠自己就玩出Cytokine storm。

Th cell在感染附近的淋巴組織與Dendritic cell進行Antigen presentation，在感染處的Lymphocyte infiltration產生的暫時性的淋巴組織與Macrophage進行Antigen presentation。Still's disease的問題可能出在Th cell-Macrophage相互刺激。可以這樣理解：某種Naive T cell(X)從未被活化。Macrophage一直會用MHC-II呈現一段Self antigen(A)，但沒有Th cell會去理它。有一天，Dendritic cell呈現一段外來抗原給那個Naive T cell(X)，Naive T cell(X)發現外來抗原是Non-self antigen(B)而活化成Teff (Th1)，恰巧Self antigen(A)與Non-self antigen(B)結構相似，結果引發Teff 與Macrophage相互刺激分泌大量Cytokines與Chemokines，本來這種情況會被Treg抑制，但當Naive T cell(X)活化後，進行分化時，沒分化出相對應的Treg(X)，悲劇就會發生。Autoimmune T cell是一系列的失誤衍生出來的，常態下不會發生，如果發生了，就是例外。

今年的諾貝爾醫學獎頒給研究Treg cell的三名學者。大約到2005年Treg cell研究比較清楚之後，各種自體免疫疾病的致病機轉才逐漸清楚，在此以前有許多奇怪的病不知怎樣發生的，例如Hemophagocytic syndrome，確定診斷之後，約50%的病人會死亡。AOSD可能引發Hemophagocytic syndrome。這名長榮空姐的死因可能是AOSD--->???>Cytokine storm--->敗血症。如果能救活，並非醫師給了什麼神藥，而是Treg cell終於出來收拾不受調控的T cell。
任何感染一旦突破Innate immunity(Natural antibody--->B1b cell--->Marginal zone B cell，病毒感染加上NK cell，細菌感染加上Neutrophil)的防線之後，T cell immunity會啟動--->Naive Th cell分化為Th1,Th2,Tfh,Th17,Treg。感染處鄰近的淋巴組織的T cell與B cell會快速分裂，然後向感染處移動，此時會有大量的Cytokines從感染處流進血液循環全身，於是就可能形成Cytokines--->Immune cells--->Cytokines--->Immune cells---->Cytokines的惡性循環(即Cytokine storm)，Treg cell會抑制全身非感染處的免疫細胞活化，讓最強的免疫反應被局部化在感染處，並防止免疫反應殃及沒被感染的組織。Cytokine storm在常態下會被Treg cell抑制，如果發生了，就是例外。
每一種免疫細胞(包括T cell、B cell、NK cell、Neutrophil、Basophil、Eosinophil、Monocyte、Macrophage、Dendritic cell等)都會分泌兩種強勢的Cytokines—TNF-a與IFN-g，使非免疫細胞走向死亡路徑。Still's disease可能經由某種T cell不受Treg調控而引發Cytokine storm，在過量的TNF-a與IFN-g作用下，全身器官奄奄一息，紅血球也在大量Cytokines作用下，胞膜結構改變，與血小板結合而發生凝集(A)。肝臟與腎臟瀕臨衰竭，這兩個器官所產生的造血因子(肝臟：Hepatocyte growth factor、Insulin-like growth factor-1；腎臟：Erythropoietin)極度缺乏下，骨髓與脾臟便無法正常合成血紅素，反而製造出一大堆有缺陷、沒有功能的紅血球(B)，需要免疫系統去清除。有一種情況是Monocyte分化成Histiocyte吞食有缺陷的紅血球(A+B)，造成Hemophagocytic syndrome，另一個名稱是Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)，如下圖所示：
 
圖二：A: HLH病人血中出現Histiocyte，這種細胞在常態下存在於脾臟及骨髓，用來清除衰老的血球細胞。B: HLH病人血中出現吞食紅血球的Histiocyte融合在一起。

HLH只是一種組織病理現象，造成病人死亡的主因仍是Cytokine storm引發的敗血症。HLH/敗血症發生時，唯一的解方在病人體內的Treg cell在器官完全衰竭前及時出來抑制不受調控的T cell，否則病人必死(50%)，沒有神醫能救回來。
 
圖三：當大量Cytokines (尤其是TNF-a)被釋入血液中，免疫細胞會往Survival(存活)方向走，非免疫細胞(腦、心、腎、肝、肺、腸、肌肉)會往Apoptosis(死亡)方向走。Apoptosis是一種Programmed cell death。非免疫細胞走向死亡的過程，細胞會皺起來，細胞間隙會打開，於是全身水份流向各器官或組織的細胞間隙，造成水腫及低血壓，這是敗血症的第一階段。如果水腫持續下去，不管醫師從插管中給了病人多少氧氣來提升血氧，氧氣都無法通過水層達到細胞，此時全身細胞會行無氧呼吸來提供能量，導致乳酸(Lactate)累積，造成代謝性酸中毒，這是敗血症的第二階段。第三階段是腸道免疫系統因缺氧而罷工，共生細菌大舉入侵，免疫系統只能用凝血(TNF-a的效應)來阻擋共生細菌進入血液，一兩天即耗盡血小板及凝血因子，病人最後死於全身器官出血。
疫苗注射後，Innate immunity直接被突破，疫苗抗原直接啟動T cell immunity，Treg cell必須抑制「非感染」引發的全身性T cell活化，如果有一種T cell不受Treg cell調控，就會引發自體免疫疾病，Still's disease 是其中之一。新冠疫苗也會引發Still's disease，Pubmed有許多病例，台灣也有病例發表。全球因注射新冠疫苗而引發的Still's disease病例可能超過500。
https://www.mdpi.com/2076-393X/10/10/1687
40歲台灣女性注射第二劑新冠疫苗兩週後發病(AOSD)，沒有引發嚴重的後遺症。

https://journals.lww.com/ders/fulltext/2024/04000/adult_onset_still_s_disease_following_severe_acute.17.aspx
43歲台灣男性在接受第三劑新冠疫苗45天後發病(AOSD)，七個月後發生持續性的乾癬後遺症。

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許多老醫師對「敗血症」的理解仍維持在二三十年前的共筆，而且師徒相傳，共筆三十年來的觀念都一致，寫教科書的專家也是東抄西抄，沒幾個人看得懂(其實作者自己也不懂)，於是年輕的醫師跟著老醫師的觀念走，現在仍是版主當實習醫師時(1987-1989年)的錯誤觀念。
https://www.youtube.com/watch?v=uCnRa2dBDrA
上面的影片，2:50，即是當下台灣各醫學中心對敗血症的錯誤觀念---「敗血症是細菌進入血液，分泌內毒素，造成血管擴張，血壓降低」，這是動物實驗。一般而言，七十歲以下的健康成人若罹患流感導致敗血症，抽血幾乎培養不出細菌。下面是免疫學的重要觀念：
1.細菌的蛋白多達數千種，多到不可能有人沒有T cell能辨識某種細菌為外來抗原(即每個人都有)，不像A型流感病毒只有17種蛋白，如果天生沒有T cell能辨識這17種蛋白為外來抗原，感染必遭天擇。因此，二戰以後，沒聽說有細菌造成的恐怖疫情，就連黑死病(鼠疫)大流行也沒聽說過，因為全被T cell immunity與抗生素終結了。
2.年輕人感染流感病毒為何會導致敗血症？最近有一名20多歲的軍人罹患A型流感，確診兩天即因敗血症而死亡，原因是他天生沒有辨識此次流行的A型流感病毒的17種蛋白為外來抗原的T cell，病毒從鼻咽喉一路長驅直入肺臟(沒被T cell immunity攔截)，整個肺臟都被感染。免疫系統有沒有察覺病毒進入肺臟？有，但找不到病毒在哪裡，於是釋放大量Cytokines把全身免疫細胞吸引過來找外來抗原(病毒)，但還是找不到，於是病毒從肺泡微血管進入血液循環全身，造成全身性的病毒感染。這種病人註定要遭天擇，沒救，一如大S。
20歲軍人與大S的敗血症是Cytokines造成，與細菌感染無關。以TNF-a為例，它是免疫反應最重要的Cytokine。
 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33050394/
當大量TNF-a被釋入血液中，免疫細胞會往Survival(存活)方向走，非免疫細胞(腦、心、腎、肝、肺、腸、肌肉)會往Apoptosis(死亡)方向走。Apoptosis是一種Programmed cell death。非免疫細胞走向死亡的過程，細胞會皺起來，細胞間隙會打開，於是全身水份流向各器官或組織的細胞間隙，造成水腫及低血壓，這是敗血症的第一階段。如果水腫持續下去，不管醫師從插管中給了病人多少氧氣來提升血氧，氧氣都無法通過水層達到細胞，此時全身細胞會行無氧呼吸來提供能量，導致乳酸(Lactate)累積，造成代謝性酸中毒，這是敗血症的第二階段。第三階段是腸道免疫系統因缺氧而罷工，共生菌大舉入侵，免疫系統只能用凝血來阻擋共生菌進入血液，一兩天即耗盡血小板及凝血因子，病人最後死於全身器官出血。
現今流傳在醫學中心的錯誤觀念是：細菌死亡釋出內毒素加速凝血反應；血管發炎反應加速凝血反應。
3. 逆轉敗血症必須考慮疾病的根源在T cell:
一、如果沒有T cell能辨識入侵的病毒為外來抗原，沒救。
二、如果Th1 immunity最終仍能將病毒局部化，Treg cell也抑制了非感染處的淋巴組織活化，血中Cytokine下降，積在器官與組織中的水份回流至血管中，病程會走向Th2 immunity的組織修復。
4. 老人可能因細菌性肺炎或泌尿道感染引發Cytokine storm(免疫風暴)，機轉是Treg cell沒有及時抑制全身非感染處的淋巴組織活化，病程發展至第二階段(水腫--->無氧呼吸)時，如果Treg cell恢復正常運作(抑制非感染處的淋巴組織活化)，加上抗生素抑制細菌繁殖，血中Cytokine下降，敗血症就逆轉回來了。但如果Treg cell因衰老而無法正常運作，打再好的抗生素都沒效，敗血症會走向第三階段(耗盡血小板及凝血因子)，病人在加護病房拖著等家屬同意拔管，拖久了抽血可能培養出細菌。
5. Cytokine storm發生的原因不是免疫力太好，也不是免疫系統過度防禦，而是局部感染釋放出的Cytokine流進血液，Treg cell沒有抑制非感染處的淋巴組織活化，造成Cytokines--->Immune cells--->Cytokines--->Immune cells--->Cytokines的惡性循環。

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大S在罹患流感而死亡，版主整理一下版上的疑問：
1. 流感流行時，致病率約1-2%(台灣2300萬人，約23-46萬人有明顯症狀)，罹病(有明顯症狀，需臥床休息)的人死亡率1-2%，死亡多半是60歲以上的老人(>90%)。


2. 不管甚麼病毒，如果在鼻咽喉就被T cell immunity攔截，叫感冒，硬要去區分感冒(Cold)與流感(Flu)毫無意義，因為醫師不能改變Cold與Flu的病程，一旦發病，吃藥完全沒效。

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癌細胞經由數十個突變，一旦形成，便會被Natural killer cell(NK cell)或Cytotoxic T lymphocyte(CTL)殺死。如果NK cell與CTL都無法立刻殺死癌細胞，複雜的T cell immunity會啟動去包圍數十個、數百個或數千個癌細胞，如下圖A：

圖一、A：乳癌細胞被免疫細胞團團包圍，腫瘤中間缺氧處有大量死亡的癌細胞殘渣。B:乳癌細胞被纖維組織包圍，周圍免疫細胞不多。
圖一A的抗癌免疫反應(Anti-tumor immunity)如下圖：
  
圖二、Anti-tumor immunity
https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(24)01975-8
1.M1 macrophage 分泌多種Cytokines吸引(recruit)各種免疫細胞過來。
2.NK cell 與CTL隨時偵察癌細胞出沒，發現不對的細胞，立刻殲滅 。
3.T cell immunity 會吸引Fibroblast產生Collagen fiber包圍腫瘤，讓癌細胞缺乏養分及氧氣供應而死亡，最後形成0.5公分以下的纖維化組織(Fibrotic tissue)。
隨著醫學影像的進步，低輻射電腦斷層(LDCT)篩檢肺癌成為趨勢，只要活得夠老(大於60歲)，做LDCT都能看到小於0.5公分的結節，這種結節99.6%是癌細胞被T cell immunity殲滅的纖維化組織，下面是「肺結節大小」與「內含癌細胞」的比例關係：
0.5 cm ---- 0.4%
0.5-1.0 cm ---- 1.3%
1.0-2.0 cm ---- 15.2%
https://publications.ersnet.org/content/errev/26/146/170025
 
圖三、LDCT顯示肺小結節

   
圖四、纖維化的肺小結節組織切片，綠箭頭是分泌Collagen fiber(粉紅色)的Fibroblast，紅箭頭是NK cell、T cell或B cell。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1936523321000449
許許多多的圖一A都會變成小於0.5公分的纖維化組織(圖四)，圖一B的形成是偶然的例外，某個癌細胞在纖維化缺氧惡劣的環境中靠自噬作用(Autophagy)存活下來，它必須具備以下的特性：
1. NK cell 及CTL在某種情況下無法辨識它是癌細胞。
2. 它能分泌Matrix metaloproteinase(如MMP-9)分解纖維化組織，讓組織液滲進來才能獲得氧氣及養分。

   
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6747260/
圖五、癌細胞在纖維化組織中慢慢分裂，由於內部缺乏養分及氧氣，外面又有T cell immunity吸引Fibroblast對它進行纖維組織包圍，部分癌細胞死亡，部分癌細胞繼續在缺氧中分裂，無氧呼吸在纖維組織中產生乳酸(Lactate)，pH下降，它們慢慢突變而進化，最後居然進化到能分泌免疫細胞專屬的Cytokines如IL-4。IL-4使CD4⁺ T cell朝Th2方向分化，Th2會促使M2 macrophage分化，結果導致Th2 > Th1，M2 macrophage > M1 macrophage。
M2 macrophage 分為M2a,M2b,M2c,M2d，正常情況下扮演組織修復功能：
 
https://www.nature.com/articles/s41419-020-03127-z
圖六、M2a吸引Fibroblast過來分泌適合的Collagen fiber；M2b從事對T cell的Antigen presentation，分泌Cytokine調節免疫反應；M2c吞食外來抗原或死亡的細胞；M2d macrophage的Marker是VEGF(Vascular endothelial cell growth factor)，促進微血管及小血管的新生。在腫瘤組織中，M2d會吸引Treg cell過來，在Treg cell的指揮下成為Tumor-associated macrophage(TAM)，促進腫瘤血管新生。
癌細胞在缺氧(Hypoxia)中坐大，在掙扎中突變，不斷有癌細胞死亡，最後篩選出的癌細胞能分泌特殊Cytokines、Chemokines、Growth factors，及其它蛋白(如Osteopontin)或物質(如Prostaglandin E)，經由多個機轉促使CD4⁺ T cell朝Treg 分化。Fibroblast也在這樣的環境下轉變成Cancer-associated fibroblast(CAF)。舉例而言，Tryptophen在缺氧情況下會被IDO( Indoleamine-2,3-dioxygenase) 及TDO(Tryptophen-2,3-dioxygenas)代謝成Kynurenine(Kyn)。Kyn與CD4⁺ T cell內AhR(Aryl hydrocarbon receptor)結合後會促使Fox3P基因轉錄，朝Treg分化。
 
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352345X21001120
圖七、Tryptophen(Trp)---> Kynurenine(Kyn)--->Treg 分化。Treg cell為何要抑制CD8⁺T cell(CTL)攻擊癌細胞？合理的解釋是各種CTLs一直在清除癌細胞，但當癌細胞突變至某個特殊的階段(Tumor-X)，某個CTL攻擊Tumor-X時，同時也會攻擊自己的正常細胞，於是該CTL就會被Treg cell抑制，Tumor-X就從一個細胞分裂成一團癌細胞。
人體每個器官都有自成一格的免疫系統，每個器官都有Resident macrophage扮演不同的角色，在皮膚叫Langerhans cell，在肝臟叫Kupffer cell，在骨骼有Osteoclast，在大腦有Microglia。每個器官的Fibroblast會依該器官的需求，經多方(Treg)調控(靠Cytokines、Chemokines、Growth factors, and others)分泌不同的Collagens (Type I—XXVIII，共28種)。所以心臟、肺臟、肝臟、腎臟看起來形狀不同，功能也不同。
圖一B的一團癌細胞會仿造器官建構有利於自己的免疫系統，若以Treg為中心，構成「Treg--->Th2/M2 macrophage(TAM)--->Fibroblast(CAF)」的Tumor microenvironment(TME)，數不清的Cytokines/Chemokines/Growth factors參與其中：
 
https:// www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2022.903564/full
圖八、以Treg為中心的Tumor microenvironment。
(a). Tumor angiogenesis( 腫瘤血管新生):Tumor cell、TAM、CAF都會分泌VEGF，這是血管新生的關鍵Growth factor。
(b). 促使Fibroblast 轉變成CAF，TGF- b 是關鍵Cytokine。
(c). CD4⁺T cell 朝Treg分化，TGF- b 是關鍵Cytokine。
(d). Treg 分泌TGF-b、IL-10、IL-35，抑制NK cell、Teff(Th1與CTL)、APC(Dendritic cell)。
(e). Treg 分泌Granzyme與Perforin毒殺NK cell、Teff(Th1與CTL)、APC(Dendritic cell)。
(f). Treg 、TAM、MDSC(Myeloid-derived suppressor cell)分泌各種物質抑制APC與Teff。
(g). APC 與Treg之間的Antigen presentation促使APC分泌各種物質抑制Teff。
 
 
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10159947 /   
圖九、正常情況下，只有Basophil,Eosinophil,Mast cell及ILC-2(Innate lymphoid cell-2)會分泌IL-4。大部分被篩選出來的癌細胞會分泌啟動Th2的IL-4，在腫瘤內部形成Th2>Th1的Tumor microenvironment(TME)。TME猶如正常的器官，有自成一格的Treg/Macrophage(TAM)/Fibroblast(CAF)， 三者經由Cytokines/Chemokines/Growth factors相互影響，十分複雜。Treg/TAM/CAF會抑制Teff(NK cell及CTL)攻擊癌細胞，並促進血管新生，使腫瘤重新獲得氧氣與養分。截至2023年的研究認為，CAF主要產生Type I collagen做為癌細胞與新血管的Supporting matrix。腫瘤外部Th1>Th2，Fibroblast主要產生Type III collagen，暫時圍困癌細胞，但癌細胞會再進化，最後能分泌MMP(如MMP-9)，切割Collagen而轉移。有趣的是，癌細胞會與CAF合作分泌Type IV與Type VI Collagen，幫助癌細胞轉移。如果一個癌細胞會分泌誘導Th1分化的IL-12，這個癌細胞會被Anti-tumor Th1 immunity摧毀。在眾多Cytokines與Chemokines之中，會形成TME的癌細胞必然會分泌有利於自己的Cytokines與Chemokines。

 
https://www.spandidos-publications.com/10.3892/ijo.2022.5374
圖十、Tumor microenvironment(TME)被ECM(Extracellular matrix)圍住，ECM主要是Collagen，混雜Fibronectin、Vitronectin、Laminin。在TME內部，(Th2/M2 TAM) > (Th1/M1 TAM)，CAF分泌有利於癌細胞生長與轉移的Collagen；外部仍是Th1>Th2，NK cell與CTL仍在監控癌細胞，並在T cell immunity的作用下，Fibroblast分泌不利癌細胞轉移的Collagen。紅色的血管是替癌組織TME供應氧氣及養分，血管新生要靠TME內的Cytokines、Chemokines、Growth factors(VEGF最重要)促使骨髓釋出Circulating endothelial cell(CEC)，並把CEC吸引至TME製造新血管。

TME也會促使骨髓分化出MDSC(Myeloid-derived suppressor cell)，吸引它進入TME，促使Treg抑制NK cell及Teff cell。TME之外的NK cell及Teff cell會攻擊癌細胞，如果把TME當做一個正常器官，例如當HBV感染的肝細胞被CTL攻擊時，會有一個相對應的Treg去抑制CTL，甚至有一個Treg去抑制過強的Th1，因此不難想像TME會向骨髓要一個MDSC去抑制攻擊癌細胞的NK cell及Teff cell。
Treg是免疫系統的國王，端平一碗水才不會發生內亂(自體免疫疾病)。TME是叛軍，它的坐大猶如國王聽信讒言，傻傻給了叛軍TAM及CAF，又給了MDSC，毀了自己的正規軍(免疫系統)，最後把國家也給毀了(癌細胞蔓延全身)。

Tumor-Th2-TAM-Treg-CAF的關係簡圖如下：
 
IL-4原本不屬於癌細胞，但癌細胞在重重壓力下不斷突變-死亡-篩選，最後存活下來的癌細胞居然能分泌IL-4及數十種Cytokines、Chemokines及Growth factors，促使Th2分化。Th2 cell是最強的IL-4製造者，在十多種Cytokines/Chemokines/Growth factors共同作用下，TAM(M2d macrophage)被分化出來，吸引Treg過來次使CAF分化。CAF又會促進Th2、Treg及M2-TAM分化，並抑制Dendritic cell及Teff(NK cell及Th1 cell)。Tumor microenvironment(TME)是一個Organ-like(擬器官)向外擴散的複雜組織，Treg被誘拐進入TME，助長其坐大。Treg的關鍵Transcription factor FOXP3若被Knockdown(砍掉)，TME及腫瘤轉移會被抑制。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1044532320300336

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在急性感染時，Treg cell會抑制感染處之外的全身免疫細胞過度活化造成Cytokines--->Immune cells--->Cytokines--->Immune cells相互刺激的惡性循環，把發炎反應在感染處局部化，防止免疫風暴(Cytokine storm)發生。免疫風暴也是每天都有新病例在醫院出現，如果Treg cell沒有及時出手制止，病況會朝呼吸衰竭/急性腎衰竭--->敗血症--->心臟衰竭惡化下去。遲來的Treg cell可防止敗血症發生，並對損傷的肺臟與腎臟做一定程度的修復。純粹靠藥物(類固醇或Anti-IL-6 antibody)壓制免疫風暴，沒有Treg cell抑制免疫細胞並引導組織修復，僥倖存活的病人可能因全身器官嚴重纖維化而生不如死。
Treg cell對組織的修復，以急性肺炎為例，參考論文如下：
https://www.nature.com/articles/s41420-023-01310-7
 
圖一：Th1--->M1 macrophage--->Neutrophil是對抗細菌或病毒的發炎反應。
Th2--->M2 macrophage--->Fibroblast(Granulation tissue)在發炎反應時將細菌或病毒用纖維組織局部化(Fibrosis，由Type I 及 Type III Collagen構成)。細菌或病毒清除後，Neutrophil會釋出切割纖維組織的酵素(MMP,Matrix metalloproteinase)及各種生長因子(VEGF,Growth factors)促進細胞分裂(AEC II--Type II alveolar cell)，修復肺泡組織，此過程要靠Treg cell調控發炎反應，Fibroblast在Treg cell的調控下，不再分泌纖維化的Collagen，反而是分泌MMP-9分解過多的纖維組織，並依據器官的需求製造正確的Collagen，例如上皮細胞坐落的Basement membrane是由Type IV collagen構成，細胞間隙主要靠Type I+V+VI collagen以不同比例混和構成。當修復開始時，Treg cell抑制Th1 cell主導的急性發炎，並促使Th17 cell分化，建立Mucosa defense against lumg microbiome(肺臟並非絕對無菌，靠Th17建立免疫防線阻擋共生細菌與病毒入侵)如下圖：
 
圖二：當急性感染被T cell immunity局部化，肺泡組織進行修復時，急性發炎(Th1)會被Treg抑制，由較弱的Th17接手，建立Mucosa defense(Treg與Th17的平衡，圖右下方IL-33--->Treg--->IL-13)。Treg cell與M2 macrophage會分泌TGF-b促使Neutrophil死亡，並促使 Fibroblast 建立支撐肺泡細胞的 Basement membrane() 。
上皮細胞遭感染，急性發炎剛開始由Th1/M1 macrophage vs Th2/M2 macrophage的平衡，在Treg主導的修復過程中，Th1/M1--->Th2/M2，最後轉變成常態下的Th17 vs Treg平衡。Th17是呼吸道及腸道對抗共生細菌與共生病毒的T cell immunity。
 
https://www.mdpi.com/2073-4468/12/2/30
圖三：呼吸道與腸道非致病的共生細菌或病毒會活化Th17 cell；致病細菌或病毒會活化Th1/Th2 cell。免疫細胞何時活化，何時死亡，由Treg cell嚴格管控，才有健康的身體。

正常的腸道免疫簡圖：
 
圖四：腸道共生細菌數量超過10的13次方，另外還有原生動物、真菌與病毒。腸上皮細胞膜上有Toll-like receptors(TLR)與C-type lectin receptor(CLR)，細胞內有NODE-like receptors(NLR)與RIG I-like receptor(RLR)，這些PRR(Pattern recognition receptor，圖五)接收外來抗原的Peptide、Glycan、Lipid之後會刺激上皮細胞分泌Cytokines(IL-1b、IL-6)，活化Dendritic cell。Dendritic cell吞食死掉的細菌、病毒、真菌、原生動物後，會分泌IL-1b、IL-6、TGF-b、IL-23，經由Antigen presentation(TCR-peptide-MHC)，促使CD4⁺T cell分化為Th17 cell。Th17 cell分泌IL-21促使MALT(Mucosa-associated lymphoid tissue)中的B cell產生IgA(抗體)；IL-22作用於上皮細胞的IL-22 receptor(IL-22R/IL-10R2 dimer)會促使上皮細胞分泌驅除外來抗原的蛋白--RegIV、S100、LCN(lipocalin)、defensin等。IL-17(主要指IL-17A)可活化並維持MALT的活性，促使MALT內的Th cell活化B cell產生IgA(抗體)。此外，IL-17對上皮細胞的生長、更新、修復也扮演重要的角色。

細菌分解食物殘渣產生的Short chain fatty acids可強化上皮細胞建構黏膜層抵抗外來抗原入侵。細菌分解尿素(Urea)產生的氨氣(NH3)是腸道微生物製造胺基酸的氮(N)來源。正常情況下，適當的NH3可維持共生細菌生長，發酵食物殘渣產生Short chain fatty acids，藉以幫助Th17 immunity鞏固腸道的免疫防線(Gut immune barrier)。異常活化的Th17 clones*會受到Foxp3-negative regulatory T cell(Tr1與Th3)抑制，當Tr1與Th3無法抑制這些Th17 clones*，Foxp3-positive Treg cell會出來抑制，當這些Treg cell都拿這些Th17 clones*沒轍時，難以治療的自體免疫疾病就會發生。

 
圖五：Pattern recognition receptors
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6096630/

年輕人的胃若遭幽門桿菌感染，30-40%的人的胃的免疫系統無法清除幽門桿菌，但大部分都沒有症狀，即是把幽門桿菌當成共生菌，胃內Th17誘導產生的IgA與抗菌蛋白足以把幽門桿菌的數量降到某個無害的程度，在胃鏡下看起來胃黏膜是正常的。幽門桿菌會分泌Urease催化Urea--->NH3，當年紀大了，Th17的免疫活性無法壓制幽門桿菌，幽門桿菌的數量便會增加，NH3的量會增加到破壞Mucosa immune barrier(黏膜免疫屏障)，急性發炎就會出現，Th1/Th2 immunity不斷將幽門桿菌局部化(Fibrosis--Type I 及 Type III Collagen)，但Neutrophil無法清除幽門桿菌(原因不明)，上皮黏膜組織便無法被正常修復，最後Treg只好抑制Th1，促使Th2--->M2 macrophage--->Fibroblast建立一定厚度的纖維化(Fibrosis)結構便可阻擋幽門桿菌入侵，然後重新回到Th17 immunity。如果沒用抗生素清除幽門桿菌，這類病人的胃將因纖維組織堆積而變得粗糙。
 
幽門桿菌引發的胃上皮黏膜凹凸不平的纖維組織堆積。

Treg cell在無法清除外來抗原時修復組織扮演的角色是促使Fibroblast產生Type I 及 Type III Collagen，築一道厚厚的牆來阻擋外來抗原入侵。Pubmed文章大部分的作者都誤以為幽門桿菌無法清除的原因是Treg抑制Th1，用Treg-mediated immune suppression來解釋幽門桿菌造成的慢性感染(完全不通)。真正的原因是自然界有30-40%的人，他們的Neutrophil/Macrophage吞食幽門桿菌之後無法分解這種細菌；因此反過來想，如果Neutrophil/Macrophage吞食與分解幽門桿菌一氣呵成，幽門桿菌便無法在胃裡生存(60-70%的人)。

肺結核也一樣，Pubmed文章大部分的作者都誤以為肺結核的病因是Treg抑制Th1，用Treg-mediated immune suppression來解釋結核桿菌造成的慢性感染，真正的原因是自然界有0.3-0.5%的人，他們的Macrophage吞食結核桿菌之後無法分解這種細菌；因此反過來想，如果Macrophage吞食與分解結核桿菌一氣呵成，就不會發生肺結核。Treg(抑制Th1)-->Th2-->M2 macrophage-->Fibroblast-->Fibrotic wall，如果沒有這道由Treg cell支配免疫細胞建立的牆阻擋結核桿菌，結核桿菌早就瀰漫整個肺臟(Miliary TB)，甚至從肺泡微血管進入血液感染全身器官。

Th1/Th2 immunity包圍細菌，Macrophage吞食+分解，99.5%以上的人感染結核桿菌，不會生病。Macrophage吞食結核桿菌後若無法分解之，Treg會抑制Th1(避免長期產生過多的IL-2與INF-g)，把免疫反應導向Th2-->M2 macrophage-->Fibroblast-->Fibrotic wall，結核桿菌暫時被局部化(如下圖)。在古代，這樣子可以拖很久。
 

   
肺結核的病理切片，機轉是Treg(抑制Th1)--->Th2--->M2 macrophage--->Fibroblast--->Fibrotic wall(粉紅色)。

如果Treg沒發揮上述功能，結核桿菌會快速瀰漫整個肺臟(如下圖，Miliary TB)，在古代，這種病人很快就會死亡。
 

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急性感染時，T cell immunity將「外來抗原」局部化的過程會釋放Cytokines，免疫系統只希望Cytokines在局部發生作用，不希望Cytokines進入血液循環全身後，全身免疫細胞都被Cytokines活化，引發全身性的發炎反應。Treg cell的大用即在抑制感染處之外的免疫細胞活化(包括血液、脾臟、淋巴結、Mucosa-associated lymphoid tissue)，在急性感染時將「發炎反應」局部化。因此免疫風暴(Cytokine storm)並非免疫力太好惹的禍，而是Treg cell沒有發揮抑制全身免疫細胞受Cytokine活化而分泌更多Cytokine對非免疫細胞傳遞Death signal的惡性循環，導致呼吸衰竭、急性腎衰竭、敗血症、心臟衰竭。
https://www.liver.org.tw/HEVideoView.php?sid=510
mRNA疫苗注射後會產生下圖的CD4⁺ T cell--Dendritic cell(DC)--CD8⁺ T cell的Cross-presentation。

 
圖一、Dendritic cell吞食疫苗抗原後會將抗原用MHC class II呈現給CD4⁺ T cell(Th cell)及用MHC class I呈現給CD8⁺ T cell(CTL)，Th cell會啟動T cell immunity把疫苗(外來)抗原局部化並清除之，CTL會去偵蒐進入細胞的疫苗(外來)抗原。如果細胞有表現外來抗原，CTL會殺死該細胞並摧毀外來抗原。

99%以上的台灣醫師不知道疫苗的作用是活化現有的T cell，經由CD4⁺ T cell活化去促使相對的B cell製造抗體。如果沒有CD4⁺ T cell活化，B cell-IgM抓到疫苗抗原只能短暫產生抗體，隨之消失，不可能產生血中能測到的抗體。極少台灣醫師知道，成人如果有與生俱來的Naïve CD4⁺ T cell能被疫苗抗原活化，不用打疫苗；自然感染發生時，這些Naïve CD4⁺ T cell就會被活化建立T cell immunity(將外來抗原局部化)；如果沒有與生俱來的Naïve CD4⁺ T cell能被疫苗抗原活化，打疫苗完全沒用，感染出現症狀後，必遭天擇，任何藥物都沒效。
為何打一劑mRNA疫苗沒用，要追加第二劑才會測到抗體？因為打疫苗不是真正的感染，Treg cell的抑制效應會出現，阻止全身性的CD4⁺及CD8⁺ T cell活化：
 
https://link.springer.com/article/10.1007/s00018-022-04563-0
圖二、Treg cell抑制APC(即Dendritic cell)及Teff(effector T cell，即CD4⁺及CD8⁺ T cell)。Treg-APC之間，CTLA-4--CD86/CD80及PD1--PD1L傳遞抑制APC的訊息。Treg-Teff之間，Adenosine與Cytokines(TGF-beta,IL-10,IL-35)會抑制Teff，Granzyme/Perforin會殺死Teff。

打mRNA疫苗會發生心肌炎，大約5-10萬人會有一人出現症狀而就醫，心肌損傷從5%可復原到大片心肌壞死導致心臟衰竭。事實上，注射mRNA疫苗會使全身細胞表現疫苗抗原，成為CD8⁺ T cell攻擊的目標，如果沒被Treg cell抑制，可能引發器官衰竭，不限心臟衰竭。
  
圖三、注射mRNA疫苗後，表現疫苗(外來)抗原()的細胞(心臟、腎臟、肺臟、大腦等)會成為CTL攻擊的目標，造成上圖中的Target tissue destruction。

表現疫苗抗原的腎絲球細胞遭CD8⁺ T cell攻擊，腎絲球細胞死亡少於50%不會有感覺。打兩劑mRNA疫苗，若沒有Treg cell及時阻止CD8⁺ T cell攻擊腎絲球細胞，少數年輕人可能有一半的腎絲球細胞死亡而不自知，仍正常生活著，等到某次抽血驗腎功能才發現eGFR只剩50-60%(四十歲以下的健康年輕人，eGFR>90%)。
台中市（8月4日至8月10日）新增2例死亡個案，2人皆為中壯年男性，無任何慢性病史，其中40多歲男子7月中開始出現發燒症狀，就醫時已惡化成細菌性肺炎，經積極搶救，最終仍因併發腦炎不治。
https://reurl.cc/WN6YOL
壯男罹患流感死亡的原因有三：
1. 天生沒有CD8⁺及CD4⁺ T cell能辨識這次的流感病毒為外來抗原，因而CD8⁺ T cell無法在鼻咽喉偵察到病毒入侵，病毒直接進入肺臟，CD4⁺ T cell也無法把病毒在肺臟局部化。
2. 這次流感病毒會劫持某些壯男Monocyte的Death pathway，促使Monocyte走向異常的死亡(Apoptosis/Necroptosis)。Monocyte無法分化成Dendritic cell進行Antigen presentation，對抗流感病毒的T cell immunity完全失能。
3. Treg cell沒發揮抑制非感染處免疫細胞的功能，導致Cytokine storm發生，全身組織因過量的Cytokines而水腫­­--->腸道水腫--->腸道免疫崩潰--->腸道細菌入侵--->消耗血小板及凝血因子靠凝血阻擋細菌入侵--->DIC/敗血症。
上面的台中市壯男的死亡病例，確診流感後一定有用抗病毒藥物，但絕對沒效。

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從數千個免疫平衡的健康成人血中純化出混和的抗體(Immunoglobulin)可以改善某些自體免疫疾病的症狀，臨床上這種抗體叫IVIG(Intravenous immunoglobulin)。大部分的人感染某種細菌或病毒後可能會產生Anti-ganglioside antibody，Treg cell察覺後立刻促使另一個B cell產生Anti-(anti-ganglioside antibody) antibody，這種抗體稱為Anti-idiotypic antibody(Anti-id)，如下圖：
   
圖一：Membrane-bound immunoglobulin(mIg)若是一種自體抗體，Treg cell會促使另一個B cell產生Anti-(mIg) idiotypic antibody(Anti-id)與mIg結合，然後經由兩種方式抑制mIg(autoantibody)產生：
1. Anti-id的Fc region與B cell上的FcgRIIb結合，傳遞抑制B cell分裂與抗體製造的訊息。即Fc-FcgRIIb對B cell傳遞Inhibitory signal。
2. Anti-id的Fc region與NK cell上的FcgRIIIA，引發NK-to-B cell ADCC(antibody-dependent cell cytotoxicity)，該B cell被NK cell毒殺，因此免疫平衡的正常人不會產生圖一的mIg(Autoantibody)，但產生Anti-(mIg) idiotypic antibody(Anti-id)的B cell(Bid)會被保留下來製造抗體(Anti-id)。
任何疫苗都可能引發Guillain-Barre syndrome(軀幹及肢體無力，皮膚感覺異常)，病因如果是Anti-ganglioside antibody造成，該病人無法經由Treg cell促使另一個B cell產生Anti-(anti-ganglioside antibody) antibody，因此需要其他人提供Anti-(anti-ganglioside antibody) antibody(一種Anti-id)來使產生Anti-ganglioside antibody的B cell死亡。IVIG含有特定的Anti-id，可讓大部分的Guillain-Barre syndrome病人神經系統的症狀復原。
全身性紅斑狼瘡(SLE)是數十種自體抗體造成的疾病，可能的的病因是Treg cell的分化有缺陷，導致數十種自體抗體冒出來。免疫平衡的健康成人血中含有調節Treg cell分化的抗體，可輔助SLE的治療，機轉如下：
   
圖二：IVIG含有Regulatory antibody(rAB)可以調節Treg cell分化。
1.rAb1促使Tr1與Th3產生，健康的人，Tr1與Th3隨時抑制產生Autoantibody的B cell分化出來。
2.rAb2則促使Breg cell分化，這是當某個B cell-IgM抓到抗原，呈現給CD4⁺T cell，被CD4⁺T cell辨識為Self antigen，Breg cell就會被分化出來，最終目的是防止產生Autoantibody的B cell分化出來。
3.當B cell與CD4⁺T cell共處時，會自發性產生Treg of B，可能有rAb3促使這種Treg cell分化出來。
4.rAb4則促使急性感染時，Foxp3⁺Treg cell分化出來，抑制Germinal center的B cell 進行Somatic hypermutation時產生Specific antibody against to self antigen，因這類Autoantibody具專一性(Specific)，所以是最可怕的Autoantibody。
IVIG治療自體免疫疾病的機轉十分複雜，圖一與圖二是主要的機轉，其它機轉可參考下文：
https://www.jaci-inpractice.org/article/S2213-2198(23)00402-6/fulltext Table I
基本上，Treg cell是核心，讓免疫平衡的正常人產生Regulatory antibody經由間接的效應(Treg)抑制各種免疫細胞過度活化，進而減少過多的Cytokines活化免疫細胞。

IVIG治療自體免疫疾病的機轉是一個謎，如下文的Case report：
https://www.the-rheumatologist.org/article/the-mystery-of-ivig/?singlepage=1&theme=print-friendly
免疫平衡非常重要，很少醫師知道「成人為何不該打疫苗」，因為不但沒效(T cell clone不會因打疫苗而改變)，而且會製造免疫失衡，如果無法自己恢復平衡(T cell clone已固定，天生沒有某種Treg cell能把失衡的免疫系統重新恢復平衡)，就是一輩子的自體免疫疾病。

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這篇先來整理一下Regulatory T cell：
1. Fox3p⁺Treg主要是急性感染時由Naïve CD4⁺ T cell(Th0)分化而來。
2. Tr1平常就存在於身體各器官或組織。
3. Th3(LAP⁺Treg)主要存在於上皮細胞層，如呼吸道與腸道。
Tr1與Th3主要維持平時的免疫恆定，Fox3p⁺Treg主要是在急性感染時，把免疫反應控制在局部。
急性感染時，Fox3p⁺Treg由Naïve CD4+T cell分化而來，以新冠病毒造成的上呼吸道感染為例，最明顯的症狀是咽喉極度疼痛，原因是Dendritic cell及B cell吞食病毒後，將病毒抗原呈現給咽喉上皮細胞黏膜下方的淋巴組織(Mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)中的Naïve CD4⁺T cell(Th0)，Th0活化後迅速分化成Th1、Th2、Tfh促使MALT的Lymphoid follicle形成Germinal center，然後Th1、Th2、Tfh、B cell快速分裂，並往感染處移動，在感染處形成數以千計微小的Tertiary lymphoid tissue(TLT)把感染包圍起來。Th0分化的另一支即Fox3p⁺Treg，它在急性期對病毒的局部化作用有三大貢獻：
1.分泌大量的TGF-b吸引Fibroblast過來產生Collagen fiber，把感染處封鎖起來，病毒就無法擴散。T cell immunity對病毒的局部化作用所參與的Cytokines與Chemokines，重要的加起來超過二十種，另外還有上皮細胞的胞膜被Cytokines與Chemokines刺激產生Prostaglandin，因此咽喉會十分腫痛。
2. 從腫痛發炎的咽喉釋放出的Cytokines與Chemokines會循環全身，血中及淋巴組織中的免疫細胞接觸這些Cytokines與Chemokines也會活化，分泌TNF-a與IFN-g，Fox3p⁺Treg會抑制這些非感染處的免疫細胞活化，如果沒有這樣的抑制，一個小小的感冒就能引發Cytokine storm，釀成呼吸衰竭與腎衰竭，這常發生在免疫調節不良的老人。
3. 病毒被清除後，Treg cell與Th2 cell會促使M2 macrophage分化，修復受傷的咽喉組織，之前聚集在咽喉的 T cell與B cell(TLT)會被Fox3p⁺Treg殺死。
病毒感染時，Fox3p⁺Treg對Neutrophil的抑制作用最明顯，下面是比較極端的WBC-DC:
 
WBC 2300/ul，SEG(Neutrophil)只佔24.3%，小於LYMP(Lymphocyte)31.1%。Monocyte(MONO)佔39.6%代表T cell immunity活性很強。

下圖是Fox3p⁺Treg的抑制作用及毒殺作用：
 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6754763/
DC是Dendritic cell。Tconv是Conventional T cell，其T cell receptor(TCR)由ab subunit 組成；相對的Unconventional T cell的TCR由gd subunit組成，主要存在於腸道。Fox3p⁺Treg的抑制作用至少有五種方式：
1. Check point inhibition，如上圖CTLA-4-CD80/86。
2. 胞膜上的CD25(IL-2Ra)搶走Th1/Th2/Tfh cell活化所需的IL-2。
3. Inhibitory cytokines：TGF-b, IL-10, IL-35。
4. 利用CD39將ATP轉變成ADP--->AMP，CD73將AMP轉變成Adenosine。Adenosine作用於其Receptor會抑制T cell。
5. 分泌Chemokines。Fox3p⁺Treg對每個器官免疫細胞抑制作用的Chemokine不一樣，難以想像的複雜，若有興趣可參考下文Figure 3：
https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2023.1321228/full
病毒被清除後，Fox3p⁺Treg毒殺咽喉Tertiary lymphoid tissue(TLT)免疫細胞(B cell與T cell)的方式有兩種：
1. 分泌Perforin/Granzyme。
2. FasL-Fas-mediated apoptosis。
TLT的B cell與T cell胞膜上的蛋白與Mucosa-associated lymphoid tissue內的B cell與T cell略有不同。Fox3p⁺Treg會經由胞膜蛋白的辨識毒殺在咽喉打完仗的B cell與T cell，它們若不死，咽喉就一直腫著。

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T cell在胸腺進行T cell receptor(TCR)的基因重組，幼童3歲以前發育最旺盛，每個T cell有特定一種TCR，三歲能達到10^7-8種TCR(一種TCR代表一個T cell clone)，此後增加的T cell clone有限，青春期之後，胸腺即萎縮，T cell clone number固定，隨著年紀增長逐漸衰老而減少。T cell靠TCR去辨識MHC-x上的抗原x，如果抗原x是Non-self，該T cell就會活化。
最早被發現的Treg cell是Type 1 regulatory T cell(Tr1)，隨著T cell immunity的釐清，當外來抗原被Antigen-presenting cell(Dendritic cell、Macrophage、B cell)呈現給Naïve CD4⁺ T cell(Th0)，Th0會分化成下列五種主要的Th cell：
 
https://www.nature.com/articles/cmi201024
圖一：Naive CD4⁺ T cell分化為Th1、Th2、Th17、Treg、Tfh

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如果沒讀過版主的免疫學文章，台灣幾乎沒有醫師能看懂細菌感染時血液中WBC的變化。Neutrophil在檢驗報告常以Segment(SEG)代表，它從骨髓分化出來後，若沒有遇上細菌感染，8-12小時便會死亡(FasL-Fas-mediated apoptosis)。Neutrophil胞膜上的Fas receptor特別多，遇上血中的Fas ligand(FasL)容易死亡。如果人體有細菌感染，Neutrophil壽命會延長數天至一週(TNF-a-TNFR-medicated survival)，造成血液中Neutrophil迅速增加2-4倍。如果沒有Treg cell的觀念，便無法瞭解下面的CBC-DC變化。
 
28歲女性，吃過晚飯突然發生腹痛到急診室，抽血WBC 13400/ul，SEG 92.2%，電腦斷層排除肝臟、膽囊、闌尾的感染，不是胰臟炎，不是婦科的問題，也不是泌尿道感染。30個小時後，抽血WBC 3400/ul，SEG 50.5%，MONO 15.2%。可能的病灶是結腸憩室突然破掉，電腦斷層無法看到1公分的破洞，細菌進入腹腔，立刻被Neutrophil發現。Neutrophil吞食細菌後釋出TNF-a及IFN-g循環至血液，造成血中的Neutrophil壽命延長，原本要死的Neutrophil不死了，數量因而迅速增加。
感染處被TNF-a及IFN-g活化的Neutrophil會釋放更多的TNF-a及IFN-g使血中的Neutrophil也活化，這些Neutrophil流進肺臟會引發肺泡細胞間隙積水，流進腎臟也會使細胞間隙積水，嚴重時可能引發Acute kidney injury。Treg cell會出來讓Neutrophil往感染處走，並使血中Neutrophil降低，使半數以上血中的Neutrophil死亡，避免活化的Neutrophil造成全身器官的傷害。因此感染一天後抽血測WBC可能低到3000上下。Treg cell對Neutrophil的調控如下圖：
 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37928540/
上述病人2月2日的WBC 3400，SEG 50.5%，MONO 15.2%，顯示Neutrophil受Treg cell抑制。Monocyte是Dendritic cell的前身，比例15.2%代表T cell immunity已經建立。她的感染有點嚴重，不到兩天血紅素從13.3 g/dl降至11.3 g/dl；血小板從259000/ul降至180000/ul，代表腸道用凝血來阻擋細菌進入血液，消耗15%的紅血球及30%的血小板。
Naïve CD4⁺ T cell(Th0)分化成Th1、Th2、Tfh、Treg。Th2與Tfh促使B cell進一步發育，其中有一種B cell是Regulatory B cell(Breg)。Treg cell的胞膜上有CD4與CD25，且CD127量很低，這類典型的Treg cell(CD4⁺CD25⁺CD127^-)會使活化的Neutrophil死亡(Apoptosis)。另一類Treg(CD4⁺CD25⁺CD127⁺)會使活化的Neutrophil向感染處聚集(Recruitment)。此外有一種Type 1 regulatory T cell(Tr1)並非來自上述的Th0，Tr1與Breg調控局部感染處的Neutrophil，一方面使Neutrophil向感染處移動(Recruitment)，另一方面避免Neutrophil瘋狂與細菌對決，造成組織過度損傷，好讓T cell immunity先將細菌感染局部化。
病毒感染細胞靠CTL偵察，細菌入侵人體靠Neutrophil偵察，但CTL與Neutrophil都無法單獨清除入侵的病毒或細菌，必須先建立T cell immunity把病毒或細菌局部化，才能避免感染迅速擴大。
偵察細菌入侵靠Neutrophil，攔截與包圍細菌靠T cell immunity，殲滅細菌靠Macrophage與Neutrophil。身體長一個膿包，代表T cell immunity已將細菌局部化，但該細菌會干擾Macrophage與Neutrophil分解細菌的功能，因此膿包越長越大。抗生素可使細菌的活動力減弱，Macrophage與Neutrophil就能恢復分解細菌的功能。80歲以上的老人，T cell immunity總有失靈的一天，當T cell immunity無法將細菌局部化，打任何抗生素都沒用。

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