人生沒有用不到的經歷

這篇先來整理一下Regulatory T cell：
1. Fox3p⁺Treg主要是急性感染時由Naïve CD4⁺ T cell(Th0)分化而來。
2. Tr1平常就存在於身體各器官或組織。
3. Th3(LAP⁺Treg)主要存在於上皮細胞層，如呼吸道與腸道。

Tr1與Th3主要維持平時的免疫恆定，Fox3p⁺Treg主要是在急性感染時，把免疫反應控制在局部。

急性感染時，Fox3p⁺Treg由Naïve CD4+T cell分化而來，以新冠病毒造成的上呼吸道感染為例，最明顯的症狀是咽喉極度疼痛，原因是Dendritic cell及B cell吞食病毒後，將病毒抗原呈現給咽喉上皮細胞黏膜下方的淋巴組織(Mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)中的Naïve CD4⁺T cell(Th0)，Th0活化後迅速分化成Th1、Th2、Tfh促使MALT的Lymphoid follicle形成Germinal center，然後Th1、Th2、Tfh、B cell快速分裂，並往感染處移動，在感染處形成數以千計微小的Tertiary lymphoid tissue(TLT)把感染包圍起來。Th0分化的另一支即Fox3p⁺Treg，它在急性期對病毒的局部化作用有三大貢獻：
1.分泌大量的TGF-b吸引Fibroblast過來產生Collagen fiber，把感染處封鎖起來，病毒就無法擴散。T cell immunity對病毒的局部化作用所參與的Cytokines與Chemokines，重要的加起來超過二十種，另外還有上皮細胞的胞膜被Cytokines與Chemokines刺激產生Prostaglandin，因此咽喉會十分腫痛。
2. 從腫痛發炎的咽喉釋放出的Cytokines與Chemokines會循環全身，血中及淋巴組織中的免疫細胞接觸這些Cytokines與Chemokines也會活化，分泌TNF-a與IFN-g，Fox3p⁺Treg會抑制這些非感染處的免疫細胞活化，如果沒有這樣的抑制，一個小小的感冒就能引發Cytokine storm，釀成呼吸衰竭與腎衰竭，這常發生在免疫調節不良的老人。
3. 病毒被清除後，Treg cell與Th2 cell會促使M2 macrophage分化，修復受傷的咽喉組織，之前聚集在咽喉的 T cell與B cell(TLT)會被Fox3p⁺Treg殺死。

病毒感染時，Fox3p⁺Treg對Neutrophil的抑制作用最明顯，下面是比較極端的WBC-DC:
 
WBC 2300/ul，SEG(Neutrophil)只佔24.3%，小於LYMP(Lymphocyte)31.1%。Monocyte(MONO)佔39.6%代表T cell immunity活性很強。

下圖是Fox3p⁺Treg的抑制作用及毒殺作用：
 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6754763/
DC是Dendritic cell。Tconv是Conventional T cell，其T cell receptor(TCR)由ab subunit 組成；相對的Unconventional T cell的TCR由gd subunit組成，主要存在於腸道。Fox3p⁺Treg的抑制作用至少有五種方式：
1. Check point inhibition，如上圖CTLA-4-CD80/86。
2. 胞膜上的CD25(IL-2Ra)搶走Th1/Th2/Tfh cell活化所需的IL-2。
3. Inhibitory cytokines：TGF-b, IL-10, IL-35。
4. 利用CD39將ATP轉變成ADP--->AMP，CD73將AMP轉變成Adenosine。Adenosine作用於其Receptor會抑制T cell。
5. 分泌Chemokines。Fox3p⁺Treg對每個器官免疫細胞抑制作用的Chemokine不一樣，難以想像的複雜，若有興趣可參考下文Figure 3：
https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2023.1321228/full

病毒被清除後，Fox3p⁺Treg毒殺咽喉Tertiary lymphoid tissue(TLT)免疫細胞(B cell與T cell)的方式有兩種：
1. 分泌Perforin/Granzyme。
2. FasL-Fas-mediated apoptosis。

TLT的B cell與T cell胞膜上的蛋白與Mucosa-associated lymphoid tissue內的B cell與T cell略有不同。Fox3p⁺Treg會經由胞膜蛋白的辨識毒殺在咽喉打完仗的B cell與T cell，它們若不死，咽喉就一直腫著。