人生沒有用不到的經歷

T cell在胸腺進行T cell receptor(TCR)的基因重組，幼童3歲以前發育最旺盛，每個T cell有特定一種TCR，三歲能達到10^7-8種TCR(一種TCR代表一個T cell clone)，此後增加的T cell clone有限，青春期之後，胸腺即萎縮，T cell clone number固定，隨著年紀增長逐漸衰老而減少。T cell靠TCR去辨識MHC-x上的抗原x，如果抗原x是Non-self，該T cell就會活化。

最早被發現的Treg cell是Type 1 regulatory T cell(Tr1)，隨著T cell immunity的釐清，當外來抗原被Antigen-presenting cell(Dendritic cell、Macrophage、B cell)呈現給Naïve CD4⁺ T cell(Th0)，Th0會分化成下列五種主要的Th cell：
 
https://www.nature.com/articles/cmi201024
圖一：Naive CD4⁺ T cell分化為Th1、Th2、Th17、Treg、Tfh

 

經由急性感染Th0分化出來的Treg cell(圖一)是Foxp3 positive。Foxp3是一種Transcription factor，促使Treg cell從染色體製造特有的mRNA，由mRNA製造出的蛋白質參與各種免疫細胞的抑制作用。Th2與B cell antibody class switch(如IgM--->IgG)有關。Tfh促使Germinal center形成，Follicular B cell進入Germinal center將抗體與抗原結合的部位突變，產生Specific antibody。急性感染過後，Th cell immunity將外來抗原局部化，但不會清除外來抗原，由Th17建立免疫系統與外來抗原的Immune tolerance，如腸道細菌與免疫系統的關係。

由Th0經急性感染分化出來的Treg cell是Foxp3 positive。
Tr1也是CD4⁺ T cell，但它是Foxp3 negative。
另外還有一種Foxp3 negative LAP⁺ Treg(Th3)，也是CD4⁺ T cell，主要存在於上皮細胞層，如腸道及呼吸道。
以上三種Regulatory T cell整理如下：
 
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0008874915300241
圖二: 三種主要的Regulatory T cell比較，Foxp3⁺Treg的特點是CD25⁺(IL-2 receptor alpha chain)，CD25⁺可與Th1 cell競爭接收IL-2的訊息，抑制Th1的活性；Tr1可經由PD-1/PD-L1 ligation使免疫細胞死亡，它分泌的IL-10也較多。LAP⁺Treg(Th3)的特點是分泌的TGF-b較多。IL-10與TGF-b是Regulatory T cell抑制其它免疫細胞的Cytokines。請注意三種Regulatory T cell胞膜上的蛋白(receptor)種類及所分泌的Cytokine量(TGF-b、IL-10、IL-35等)，它們用Cytokines(inhibit immune cell)、Cell-to-cell contact(inhibits immune cell)或Kill immune cell方式來調節免疫反應。免疫系統達成平衡不是只靠一種Treg cell，而是靠多元細胞來進行精細的微調，例如Foxp3⁺Treg與Tr1胞膜上的蛋白不同，因此Cell contact-mediated inhibition也會不同。

人體的B cell clones高達10^10-11，產生的抗體種類繁多，一不小心就會製造出自體抗體(Autoantibody)，因此B cell分化的許多步驟都可能衍生出Regulatory B cell(Breg cell)，由Breg cell markers(如圖三)推測Breg cell發生主要在B1 cell、Marginal Zone B cell、Plasmablast及Plasma cell。

 
https://www.biocompare.com/Editorial-Articles/584808-A-Guide-to-Breg-Markers/
圖三；Breg cell 主要來自B1 cell(B10)、Marginal zone(MZ) B cell、Plasmablast、Plasma cell。

 
圖四: Breg cell可能來自B cell發育的任何階段，當B cell receptor(BCR，即membrane-bound IgM)抓到自體抗原時，抗原經由MHC class II呈現給Cognate T cell(一種CD4⁺ T cell)，該B cell就會發育成Breg cell。

Breg cell的功能與Treg cell重疊，只能用實驗數據去想像，無法用顯微鏡一窺人體免疫的實況。例如圖四某B cell-IgM(BCR)抓到一個抗原X，當被CD4⁺ T cell辨識為是自體抗原時，該B cell就會分化成Breg cell去抑制Dendritic cell(DC)把抗原X呈現給相對的naïve CD4⁺ T cell(圖五)。Breg cell把抗原X呈現給相對的naïve CD4⁺ T cell(圖五)後，該CD4⁺ T cell就不會朝Th1/Th2/Tfh分化促進製造Anti-X autoantibody的B cell分化出來，而是朝Treg cell分化(可能是Tr1或Fox3p⁺Treg)去殺死產生Anti-X autoantibody的B cell。免疫系統用Breg及Treg雙重保證Autoantibody不會產生，但複雜性還不止此，人類不知道的抗體調節還很多。

 
https://www.mdpi.com/2073-4409/13/4/357
圖五：B cell產生抗體與T cell immunity密不可分(若沒有T cell幫助，B cell無法產生血中測得到的Anti-X autoantibody)。T cell immunity又是經由Antigen-presenting cell活化，因此Breg cell主要是抑制Macrophage(MF)與Dendritic cell(DC)，讓CD4⁺ T cell朝Treg cell及NKT cell分化。NKT cell也參與免疫調節，防止自體免疫發生(圖六)。

  
https://www.nature.com/articles/nri2116
圖六: NKT cell是免疫系統的分支，微調Th1與Th2的作用，抑制自體免疫(Autoimmunity)發生。

   
圖七：FVIII是凝血因子Factor VIII，如果有B cell-IgM抓到FVIII，就會有Treg cell讓產生Anti-FVIII autoantibody的B cell死亡。

利用強大的武力(T cell immunity)使戰爭局部化(Treg cell)是上帝造人的哲學。