人生沒有用不到的經歷

五十歲以上的醫師過去三十年若沒在基礎醫學上進步，登上講台教學不敢碰G protein，所以有國醫學生說三總主治知識貧乏，這不難理解，因為1970/1980年代課堂上不教G protein，畢業後即使G protein已寫進教科書，也沒時間把它弄懂。關於G protein，只要你能想到的生理反應，G protein都參與其中。在本篇文章，版主把入伍訓讓人變瘦的G protein 所傳遞的訊息整理一下。
   
傳統道地的入伍訓非常辛苦，一天24小時處在濕熱的環境中。人體對於溫度感覺的神經原(neuron)存在於背根神經結(Dorsal root ganglion, DRG)與三叉神經結(Trigeminal ganglion, TG)，接收來自各個器官的Thermosensor—ThermoTRP (transient receptor potential) ion channel，每一種Thermosensor感應不同的溫度：

 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4594430/

G protein 參與冷熱的調控，可能的機轉如下：

 
Bradykinin (BK)是一種人體內在的發炎胜肽，作用於GPCR (G protein coupled receptor)可模擬攝氏42度的環境，G protein活化後，Gq(a)-GTP活化PLC-b。PLC-b將PIP2水解成IP3與DAG。DAG活化PKC (Protein kinase C)，PKCe將TRPV1磷酸化(Ser508/Ser801)。如果是Prostaglandin E2與GPCR結合，G protein 活化後，Gs(a)-GTP就會活化Adenylate cyclase導致cAMP增加，cAMP再活化Protein kinase A(PKA)，PKA再將TRPV1磷酸化(Ser166)。離子在磷酸化的TRPV1 channel流動來傳遞「熱」的訊息。

皮膚細胞感應到環境的溫度後，訊息傳遞   GPCR-G protein-TRPV1-phosphorylation，TRPV1(或其它TRP ion channel)因磷酸化而活化，將「熱」的訊息傳到DRG/TG，再往上傳至brainstem、limbic system/prefrontal cortex、及其它Cerebral cortex：
DRG (Dorsal root ganglion)--Spinothalamic tract--Brainstem reticular formation 
TG (Trigeminal ganglion)--Brainstem reticular formation 
上面的神經傳遞，每個神經細胞之間要靠Neurotransmitter傳遞訊息，舉例而言Spinothalamic tract的Excitatory neurotransmitter主要是Glutamate，Glutamate receptors有數十種，分為兩大類：
Ionotropic：Glutamate與Receptor結合後直接影響離子(Ion)在胞膜Ion channel的流動。
Metabotropic：Glutamate與Receptor結合後活化G protein造成Ion在胞膜上的流動。

熱的訊息傳遞到Brainstem會使交感神經興奮，傳到Limbic system-Prefrontal cortex會有情緒的反應與記憶，人體對熱的感覺則在大腦皮質(Cerebral cortex)。神經細胞與神經細胞間的訊息傳遞如同Glutamate-Receptor，離不開G protein。入伍生活最大的特點是長期處於一般人不喜歡的高熱環境(攝氏28-32度)，交感神經長期處於興奮狀態，體內Norepinephrine(NE)高於常態，這有三個主要的效應：
1. NE-b2 receptor，作用在肝臟，G protein 活化，Gs(a)-GTP活化Adenylate cyclase導致cAMP增加，cAMP再活化Protein kinase A(PKA)，PKA將Glycogen phosphorylase 磷酸化，肝醣水解，葡萄糖從肝臟釋出供給各器官所需(入伍訓很耗體能)。
2. NE-b3 receptor，作用在脂肪細胞，G protein 活化，Gs(a)-GTP活化Adenylate cyclase導致cAMP增加，cAMP再活化Protein kinase A(PKA)，PKA將perilipin 磷酸化，促使脂肪酸從Lipid droplet水解釋出供給各器官所需。
3. 交感神經興奮，作用於汗腺(Acetylcholine-Muscarinic receptor)，可經由Gs(a)及Gq(a)兩個路徑促使Cl^-自汗腺細胞排出，Na⁺與水跟著Cl^-排出(Na⁺ 經由Sodium channel，H2O經由Aquaporin)，如下圖所示：

 
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0143416016302147

汗腺Cl^- 排出經由兩個途徑(如上圖B，Cl^-從圖A的Acinar cells排至Lumen)：

Acetylcholine(Ach)-Muscarinic receptor(M2或M3)
1. Ach/GPCR(M2)--G protein--Gs(a)-GTP--Adenylate cyclase (cAMP)
2. Ach/GPCR(M3)--G protein--Gq(a)-GTP--Phospholipase C (PLC)

入伍生處於一個長期濕熱的環境，交感神經持續興奮，加上體能的消耗，一般人不管怎麼運動都無法減肥，但入伍訓兩個月後，大部分的入伍生都會變得不一樣，臉型與體型都會改變，但之後如果不自我要求，很快就會變回去。一般減肥最難辦到的是找不到一個像入伍訓陸官那個濕熱讓交感神經持續興奮的環境。