最近一名長榮空姐在服勤期間發燒，9月25日返台後才就醫，診斷疑是Adult-onset Still's disease(AOSD)，10月10日死亡。從發病到死亡超過半個月，外界對座艙長的責難有點過頭。如果真的是AOSD--->Hemophagocytic syndrome or Macrophage activation syndrome--->Sepsis(敗血症)，這名空姐的死亡是老天註定的，除非她在感染發生當下(可能在九月初或更早以前)立刻服用適當的藥物幫助免疫系統清除細菌或病毒，避免T cell immunity擴大到搞出一種不受Treg cell調控的T cell。
AOSD的病因是外來抗原(細菌、病毒、疫苗)深度入侵，T cell immunity必須擴大到某個程度才能將外來抗原局部化，結果搞出一種不受Treg cell的T cell，其三大臨床表徵是發燒、關節炎、皮膚紅疹。網路上包括Pubmed的某些文章仍是二十幾年前的觀念，認為Still's disease的病因是Innate immunity擴大造成Cytokine大量釋放；單純的Innate immunity無此能力，T cell才有。Macrophage是產生Cytokines+Chemokines種類最多的免疫細胞。Still's disease的病因之一是T cell 與Macrophage經由Antigen presentation互相刺激對方分泌Cytokines與Chemokines，形成一個惡性循環，常態下有Treg cell 抑制這種惡性循環，當例外發生時，就會引發Macrophage activation syndrome。
https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2019.02839/full
圖一：Macrophage activation syndrome是T cell與Macrophage相互刺激，缺乏Treg調控造成。Macrophage不可能單靠自己就玩出Cytokine storm。
Th cell在感染附近的淋巴組織與Dendritic cell進行Antigen presentation，在感染處的Lymphocyte infiltration產生的暫時性的淋巴組織與Macrophage進行Antigen presentation。Still's disease的問題可能出在Th cell-Macrophage相互刺激。可以這樣理解：某種Naive T cell(X)從未被活化。Macrophage一直會用MHC-II呈現一段Self antigen(A)，但沒有Th cell會去理它。有一天，Dendritic cell呈現一段外來抗原給那個Naive T cell(X)，Naive T cell(X)發現外來抗原是Non-self antigen(B)而活化成Teff (Th1)，恰巧Self antigen(A)與Non-self antigen(B)結構相似，結果引發Teff 與Macrophage相互刺激分泌大量Cytokines與Chemokines，本來這種情況會被Treg抑制，但當Naive T cell(X)活化後，進行分化時，沒分化出相對應的Treg(X)，悲劇就會發生。Autoimmune T cell是一系列的失誤衍生出來的，常態下不會發生，如果發生了，就是例外。
今年的諾貝爾醫學獎頒給研究Treg cell的三名學者。大約到2005年Treg cell研究比較清楚之後，各種自體免疫疾病的致病機轉才逐漸清楚，在此以前有許多奇怪的病不知怎樣發生的，例如Hemophagocytic syndrome，確定診斷之後，約50%的病人會死亡。AOSD可能引發Hemophagocytic syndrome。這名長榮空姐的死因可能是AOSD--->???>Cytokine storm--->敗血症。如果能救活，並非醫師給了什麼神藥，而是Treg cell終於出來收拾不受調控的T cell。
任何感染一旦突破Innate immunity(Natural antibody--->B1b cell--->Marginal zone B cell，病毒感染加上NK cell，細菌感染加上Neutrophil)的防線之後，T cell immunity會啟動--->Naive Th cell分化為Th1,Th2,Tfh,Th17,Treg。感染處鄰近的淋巴組織的T cell與B cell會快速分裂，然後向感染處移動，此時會有大量的Cytokines從感染處流進血液循環全身，於是就可能形成Cytokines--->Immune cells--->Cytokines--->Immune cells---->Cytokines的惡性循環(即Cytokine storm)，Treg cell會抑制全身非感染處的免疫細胞活化，讓最強的免疫反應被局部化在感染處，並防止免疫反應殃及沒被感染的組織。Cytokine storm在常態下會被Treg cell抑制，如果發生了，就是例外。
每一種免疫細胞(包括T cell、B cell、NK cell、Neutrophil、Basophil、Eosinophil、Monocyte、Macrophage、Dendritic cell等)都會分泌兩種強勢的Cytokines—TNF-a與IFN-g，使非免疫細胞走向死亡路徑。Still's disease可能經由某種T cell不受Treg調控而引發Cytokine storm，在過量的TNF-a與IFN-g作用下，全身器官奄奄一息，紅血球也在大量Cytokines作用下，胞膜結構改變，與血小板結合而發生凝集(A)。肝臟與腎臟瀕臨衰竭，這兩個器官所產生的造血因子(肝臟：Hepatocyte growth factor、Insulin-like growth factor-1；腎臟：Erythropoietin)極度缺乏下，骨髓與脾臟便無法正常合成血紅素，反而製造出一大堆有缺陷、沒有功能的紅血球(B)，需要免疫系統去清除。有一種情況是Monocyte分化成Histiocyte吞食有缺陷的紅血球(A+B)，造成Hemophagocytic syndrome，另一個名稱是Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)，如下圖所示：
圖二：A: HLH病人血中出現Histiocyte，這種細胞在常態下存在於脾臟及骨髓，用來清除衰老的血球細胞。B: HLH病人血中出現吞食紅血球的Histiocyte融合在一起。
HLH只是一種組織病理現象，造成病人死亡的主因仍是Cytokine storm引發的敗血症。HLH/敗血症發生時，唯一的解方在病人體內的Treg cell在器官完全衰竭前及時出來抑制不受調控的T cell，否則病人必死(50%)，沒有神醫能救回來。
圖三：當大量Cytokines (尤其是TNF-a)被釋入血液中，免疫細胞會往Survival(存活)方向走，非免疫細胞(腦、心、腎、肝、肺、腸、肌肉)會往Apoptosis(死亡)方向走。Apoptosis是一種Programmed cell death。非免疫細胞走向死亡的過程，細胞會皺起來，細胞間隙會打開，於是全身水份流向各器官或組織的細胞間隙，造成水腫及低血壓，這是敗血症的第一階段。如果水腫持續下去，不管醫師從插管中給了病人多少氧氣來提升血氧，氧氣都無法通過水層達到細胞，此時全身細胞會行無氧呼吸來提供能量，導致乳酸(Lactate)累積，造成代謝性酸中毒，這是敗血症的第二階段。第三階段是腸道免疫系統因缺氧而罷工，共生細菌大舉入侵，免疫系統只能用凝血(TNF-a的效應)來阻擋共生細菌進入血液，一兩天即耗盡血小板及凝血因子，病人最後死於全身器官出血。
疫苗注射後，Innate immunity直接被突破，疫苗抗原直接啟動T cell immunity，Treg cell必須抑制「非感染」引發的全身性T cell活化，如果有一種T cell不受Treg cell調控，就會引發自體免疫疾病，Still's disease 是其中之一。新冠疫苗也會引發Still's disease，Pubmed有許多病例，台灣也有病例發表。全球因注射新冠疫苗而引發的Still's disease病例可能超過500。
https://www.mdpi.com/2076-393X/10/10/1687
40歲台灣女性注射第二劑新冠疫苗兩週後發病(AOSD)，沒有引發嚴重的後遺症。
https://journals.lww.com/ders/fulltext/2024/04000/adult_onset_still_s_disease_following_severe_acute.17.aspx
43歲台灣男性在接受第三劑新冠疫苗45天後發病(AOSD)，七個月後發生持續性的乾癬後遺症。
AOSD的病因是外來抗原(細菌、病毒、疫苗)深度入侵，T cell immunity必須擴大到某個程度才能將外來抗原局部化，結果搞出一種不受Treg cell的T cell，其三大臨床表徵是發燒、關節炎、皮膚紅疹。網路上包括Pubmed的某些文章仍是二十幾年前的觀念，認為Still's disease的病因是Innate immunity擴大造成Cytokine大量釋放；單純的Innate immunity無此能力，T cell才有。Macrophage是產生Cytokines+Chemokines種類最多的免疫細胞。Still's disease的病因之一是T cell 與Macrophage經由Antigen presentation互相刺激對方分泌Cytokines與Chemokines，形成一個惡性循環，常態下有Treg cell 抑制這種惡性循環，當例外發生時，就會引發Macrophage activation syndrome。
https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2019.02839/full
圖一：Macrophage activation syndrome是T cell與Macrophage相互刺激，缺乏Treg調控造成。Macrophage不可能單靠自己就玩出Cytokine storm。
Th cell在感染附近的淋巴組織與Dendritic cell進行Antigen presentation，在感染處的Lymphocyte infiltration產生的暫時性的淋巴組織與Macrophage進行Antigen presentation。Still's disease的問題可能出在Th cell-Macrophage相互刺激。可以這樣理解：某種Naive T cell(X)從未被活化。Macrophage一直會用MHC-II呈現一段Self antigen(A)，但沒有Th cell會去理它。有一天，Dendritic cell呈現一段外來抗原給那個Naive T cell(X)，Naive T cell(X)發現外來抗原是Non-self antigen(B)而活化成Teff (Th1)，恰巧Self antigen(A)與Non-self antigen(B)結構相似，結果引發Teff 與Macrophage相互刺激分泌大量Cytokines與Chemokines，本來這種情況會被Treg抑制，但當Naive T cell(X)活化後，進行分化時，沒分化出相對應的Treg(X)，悲劇就會發生。Autoimmune T cell是一系列的失誤衍生出來的，常態下不會發生，如果發生了，就是例外。
今年的諾貝爾醫學獎頒給研究Treg cell的三名學者。大約到2005年Treg cell研究比較清楚之後，各種自體免疫疾病的致病機轉才逐漸清楚，在此以前有許多奇怪的病不知怎樣發生的，例如Hemophagocytic syndrome，確定診斷之後，約50%的病人會死亡。AOSD可能引發Hemophagocytic syndrome。這名長榮空姐的死因可能是AOSD--->???>Cytokine storm--->敗血症。如果能救活，並非醫師給了什麼神藥，而是Treg cell終於出來收拾不受調控的T cell。
任何感染一旦突破Innate immunity(Natural antibody--->B1b cell--->Marginal zone B cell，病毒感染加上NK cell，細菌感染加上Neutrophil)的防線之後，T cell immunity會啟動--->Naive Th cell分化為Th1,Th2,Tfh,Th17,Treg。感染處鄰近的淋巴組織的T cell與B cell會快速分裂，然後向感染處移動，此時會有大量的Cytokines從感染處流進血液循環全身，於是就可能形成Cytokines--->Immune cells--->Cytokines--->Immune cells---->Cytokines的惡性循環(即Cytokine storm)，Treg cell會抑制全身非感染處的免疫細胞活化，讓最強的免疫反應被局部化在感染處，並防止免疫反應殃及沒被感染的組織。Cytokine storm在常態下會被Treg cell抑制，如果發生了，就是例外。
每一種免疫細胞(包括T cell、B cell、NK cell、Neutrophil、Basophil、Eosinophil、Monocyte、Macrophage、Dendritic cell等)都會分泌兩種強勢的Cytokines—TNF-a與IFN-g，使非免疫細胞走向死亡路徑。Still's disease可能經由某種T cell不受Treg調控而引發Cytokine storm，在過量的TNF-a與IFN-g作用下，全身器官奄奄一息，紅血球也在大量Cytokines作用下，胞膜結構改變，與血小板結合而發生凝集(A)。肝臟與腎臟瀕臨衰竭，這兩個器官所產生的造血因子(肝臟：Hepatocyte growth factor、Insulin-like growth factor-1；腎臟：Erythropoietin)極度缺乏下，骨髓與脾臟便無法正常合成血紅素，反而製造出一大堆有缺陷、沒有功能的紅血球(B)，需要免疫系統去清除。有一種情況是Monocyte分化成Histiocyte吞食有缺陷的紅血球(A+B)，造成Hemophagocytic syndrome，另一個名稱是Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)，如下圖所示：
圖二：A: HLH病人血中出現Histiocyte，這種細胞在常態下存在於脾臟及骨髓，用來清除衰老的血球細胞。B: HLH病人血中出現吞食紅血球的Histiocyte融合在一起。
HLH只是一種組織病理現象，造成病人死亡的主因仍是Cytokine storm引發的敗血症。HLH/敗血症發生時，唯一的解方在病人體內的Treg cell在器官完全衰竭前及時出來抑制不受調控的T cell，否則病人必死(50%)，沒有神醫能救回來。
圖三：當大量Cytokines (尤其是TNF-a)被釋入血液中，免疫細胞會往Survival(存活)方向走，非免疫細胞(腦、心、腎、肝、肺、腸、肌肉)會往Apoptosis(死亡)方向走。Apoptosis是一種Programmed cell death。非免疫細胞走向死亡的過程，細胞會皺起來，細胞間隙會打開，於是全身水份流向各器官或組織的細胞間隙，造成水腫及低血壓，這是敗血症的第一階段。如果水腫持續下去，不管醫師從插管中給了病人多少氧氣來提升血氧，氧氣都無法通過水層達到細胞，此時全身細胞會行無氧呼吸來提供能量，導致乳酸(Lactate)累積，造成代謝性酸中毒，這是敗血症的第二階段。第三階段是腸道免疫系統因缺氧而罷工，共生細菌大舉入侵，免疫系統只能用凝血(TNF-a的效應)來阻擋共生細菌進入血液，一兩天即耗盡血小板及凝血因子，病人最後死於全身器官出血。
疫苗注射後，Innate immunity直接被突破，疫苗抗原直接啟動T cell immunity，Treg cell必須抑制「非感染」引發的全身性T cell活化，如果有一種T cell不受Treg cell調控，就會引發自體免疫疾病，Still's disease 是其中之一。新冠疫苗也會引發Still's disease，Pubmed有許多病例，台灣也有病例發表。全球因注射新冠疫苗而引發的Still's disease病例可能超過500。
https://www.mdpi.com/2076-393X/10/10/1687
40歲台灣女性注射第二劑新冠疫苗兩週後發病(AOSD)，沒有引發嚴重的後遺症。
https://journals.lww.com/ders/fulltext/2024/04000/adult_onset_still_s_disease_following_severe_acute.17.aspx
43歲台灣男性在接受第三劑新冠疫苗45天後發病(AOSD)，七個月後發生持續性的乾癬後遺症。
