人生沒有用不到的經歷

最近許多名人罹患肺癌，有人因而死亡，在網路引發熱議。

 
圖一：111年台灣男女性十大癌症標準化發生率，其中女性的乳癌發生率最高，是肺癌的2.3倍，大腸癌的2.7倍。幾乎所有的醫師對癌症的發生都存在錯誤的觀念，例如把不抽菸的女性罹患肺癌歸咎於二手菸及空污。

 
圖二：免疫細胞分解死亡的細胞產生自由基(·NO，·O₂^-，ONOO^-)。

 
圖三：人體內生性自由基的產生與清除。GSH:glutathione; GPx:glutathione peroxidase; GR:glutathione reductase。

女性乳癌發生率高於肺癌與大腸癌的原因在女性每次月經週期約有10⁹個乳腺細胞增生-死亡，死亡的細胞就地被免疫細胞吞食分解，此過程會產生自由基(Free radicals)，通常會有一系列的酶將自由基清除(圖三)，但即使99.99%被清除，仍有漏網之魚。自由基會造成DNA斷裂及鹼基之間的Cross link，在修補過程中會引發突變。乳房是封閉的組織，沒被清除的自由基無法像痰液可經由呼吸道咳出，也無法像消化道經由糞便排出，唯一的排出方式便是泌乳，但現代女性很少在三十歲以前生育，導致乳癌成為發生率最高的癌症。

關於DNA的修補，請參考下面的文章(腫瘤生物13-19)：
https://wleemc.pixnet.net/blog/category/list/3409387
版主點出大部分醫師及衛福部網站的錯誤觀念：
99.9%以上的DNA突變是自發性的，吸入或吃入的東西，除非刻意大量吸入(如抽菸)或刻意大量吃入(如每天吃過量的魚油)，否則對DNA突變影響不大。

自發性突變的來源如下
i)DNA鹼基的Deamination(去胺化)
 
圖四：DNA鹼基的Deamination(-NH2--->=O)，每分每秒都在染色體32億對鹼基上發生，是DNA突變的大宗。
Deamination的鹼基會被一系列的酶切除、修補，此過程稱為Base excision repair(BER)。人活得越老，突變累積越多，BER的修復能力(各種酶的活性)決定最終的突變數量。

ii)人體每天約有10¹⁰-10¹¹個細胞死亡，各種「生物膜(membrane)」，包括胞膜、核膜、內質網、粒線體、高基氏體的主體是脂肪酸，不飽和脂肪酸佔50-80%，經由老化而分解會產生自由基，自由基會引發DNA single strand break(SSB)及Double strand break(DSB)。SSB經由Base excision repair(上述的BER)。DSB在有分裂能力的細胞靠精準的Homologous recombination(HR)修補，在沒有分裂能力的細胞靠不精準的Non-homologous end joining(NHEJ)修補。NHEJ會造成不可避免的突變。HR是由一系列的酶組成，其修補能力也決定年齡增長的突變累積量，例如先天BRCA1有缺陷的女性在40歲以前就會罹患乳癌。

 
圖五：DNA doouble strand break(DSB)與single strand break(SSB)

各種生物膜上的飽和與不飽和脂肪酸最好維持1:1，許多人為了降膽固醇，拼命吃魚油，又誤信EPA與DHA對心臟與大腦的好處，於是胞膜上的不飽和脂肪酸過多(>70%)，當細胞死亡後，胞膜上的不飽和脂肪酸分解(Lipid peroxidation)產生的自由基超過人體能清除的範圍(圖三)，於是就造成過多的DNA SSB與DSB。

 
圖六：不飽和脂肪酸的過氧化作用(Lipid peroxidation)。「·OH」來自細胞代謝或空氣中的油煙，如果來自細胞代謝，可經由圖三清除；如果來自油煙，那麼肺泡細胞膜上不飽和脂肪酸比例越高，吸收「·OH」的量就越大，這會強迫吸入的O₂參與自由基的代謝，增加圖三各種酶化解Lipid hydroperoxide的負擔。如果肺泡組織中的不飽和脂肪酸適中(50%)，油煙中的「·OH」大可被痰液包住咳出去。

 
圖七：DNA interstrand crosslink與 intrastrand crosslink
Lipid peroxidation產生的自由基也會造成DNA interstrand crosslink與 intrastrand crosslink(圖七)。Interstrand crosslink靠HR及NHEJ修補，Intrastrand crosslink靠Nucleotide excision repair(NER)。NHEJ容易產生突變，NER的酶系的活性也與突變累積量有關。

 
 圖八：具備分裂能力的細胞的細胞週期(Cell cycle)。
iii)DNA複製時不小心發生錯誤，未即時校正(Proof-reading)，例如細胞分裂(Cell division)前，在G2 phase偵察到一個A-G配對，此時要用Mismatch repair，將A-G修復成A-T。Mismatch repair同樣是一系列的酶組成，其修補能力也決定年齡增長的突變累積量。Mismatch repair有缺陷的人會在50歲以前罹患大腸癌。

iv)人類23對染色體由32億對A-T/C-G鹼基構成，總長度約兩公尺，當DNA複製及mRNA合成時，雙股DNA要打開，此時DNA會越絞越緊，且染色體之間常會發生糾纏。Topoisomerase(Topo) I/II解決這些問題，如下面的影片：
https://www.youtube.com/watch?v=EYGrElVyHnU
Topo I 會形成一個Single strand break(SSB)，Topo II會形成一個Double strand break(DSB)，正常情況下，SSB與DSB會分別由Topo I與Topo II接起來，如果沒接起來，正在分裂的細胞可經由HR來接合，不分裂的細胞只能經由NHEJ來接合，NHEJ會引發突變。

支氣管上皮細胞30-50天更新一次，肺泡Type I alveolar cell約120天更新一次。大腸上皮細胞5天更新一次。呼吸道的自由基可從痰液排出，大腸的自由基可由糞便排出。細胞更新越快，越容易產生自由基(大腸>>肺)，論致癌物，大腸也遠比肺臟多，為何大腸癌與肺癌的發生率相近？女性肺癌反而多於大腸癌，原因是吸入的氧氣與支氣管/肺泡上皮細胞胞膜上的不飽和脂肪酸直接接觸產生Lipid peroxidation。流經大腸的氧氣則由紅血球攜帶，氧氣不會與胞膜上的不飽和脂肪酸直接接觸。另外，肺泡與支氣管上皮間隙的脂肪越多，越容易發生Lipid peroxidation。

DNA修補包括Base excision repair、Nucleotide excision repair、Mismatch repair、 Homologous recombination、Nonhomologous end joining，各由一系列的酶組成。如果DNA修補有某種程度的缺陷，自認為吃得健康(高級植物油、魚油、生酮飲食等)，胞膜上的多不飽和脂肪酸>80%，可能因Lipid peroxidation反而容易罹患肺癌。如果DNA修補沒有明顯的缺陷，多不飽和脂肪酸(Omega-3脂肪酸如EPA、DHA)稍多一點，可抑制慢性發炎，降低肺癌發生的風險。