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國防醫學院二三事,歡迎學長、學弟妹、及國醫的朋友們光臨。

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  • 8月 11 週五 202322:41
  • 食腦變形蟲的免疫學

Neutrophils vs. amoebas: Immunity against the protozoan parasite Entamoeba  histolytica - Rosales - 2021 - Journal of Leukocyte Biology - Wiley Online  Library
最近有食腦變形蟲(Naegleria fowleri)引發大腦海綿狀病變的病例。

Naegleria fowleri是大小相當於Macrophage的單細胞原生動物,有13252個蛋白,如此多的蛋白,人類的Th cell幾乎都能辨識其為外來抗原,只有極少數的例外,Th cell對13252個蛋白辨識為Non-self antigen的能力極差,蟲體才會逃過T cell immunity的攔截,從鼻腔潛行入腦,由於T cell immunity對蟲體完全沒有局部化的包圍作用,蟲體以腦細胞為食,導致大腦海綿狀病變,一旦發病,代表Th cell天生對Naegleria fowleri無能為力,死亡率高達99%,倖存者的餘生,生不如死。
免疫系統對抗變形蟲(Amoeba)入侵跟傳統作戰一樣,偵察 --- 攔截 --- 包圍 --- 殲滅,如下圖:
https://jlb.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/JLB.4MR0521-849RR 
變形蟲(Amoeba)很大, Neutrophil 最先偵察到蟲體穿過上皮細胞,會圍上去釋出毒性物質(如上圖Proteinases),並分泌Cytokines吸引各種免疫細胞過來引起發炎反應(如上圖Inflammation)。Neutrophil extracellular trap (NET) 是一種Neutrophil自我犧牲,把染色體釋放出來網住蟲體。Dendritic cell吞食蟲體後,將蟲體蛋白分解,然後把外來抗原的訊息傳給Th cell (CD4+ T cell),如下圖:
T cell receptor (TCR) 必須辨識出上圖由MHC class II呈現的Peptide antigen為Non-self antigen,T helper cell(Th cell)才會活化。Th cell在局部淋巴組織活化後,會分化為Th1/Th2/Tfh/Treg,產生Cytokines,促使Germinal center形成及B cell進一步分化產生抗體。於是T cell與B cell大量分裂,在蟲體周圍建立基地(數百至數千個含有T cell zone/B cell zone的小淋巴組織),對蟲體進行攔截及包圍作用(Neutrophil的NET,B cell產生的抗體,都可阻撓蟲體擴散),接著Fibroblast被TGF- b 活化分裂產生Collagen fiber將蟲體團團包圍,蟲體被困在包圍圈內,Macrophage與Neutrophil慢慢爬進包圍圈內收拾變形蟲。Macrolide antibiotics就可抑制食腦變形蟲,但T cell immunity必先把蟲體局部化,抗生素才能發揮作用。如果T cell immunity能把蟲體局部化,不必吃藥,因為根本沒病(食腦變形蟲會被免疫系統攔截在鼻腔黏膜層,然後清除之)。
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  • 個人分類:免疫學
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  • 8月 01 週二 202323:53
  • 中國的「四兩」策略

美國對中國科技制裁從剛開始只限高階晶片,現在已進入鋪天蓋地的全面制裁,舉凡半導體製程所有軟硬體設備,到AI、5/6G、雲計算,全部封鎖。中國不出手則已,一出手則對準美軍。美軍與美元是連體嬰,只要打中一個,另一個便氣虛。鎵是飛彈及雷達系統所需的重要元素,美國五年(甚至十年)內都無法自己純化各種鎵的化合物,不僅先進武器無法依約交貨,美軍雷達系統的維修也會出問題。缺鎵會弱化美軍,也會影響美元的信用,更何況中國尚未對美國實施稀土化物的制裁。估計中美科技戰,美國會打不下去,這一戰局是美國主動挑起,打不下去就是輸了,同樣會對美元的信用產生影響----美國其實沒那麼強。相反,中國沒輸就是贏,人民幣會再攻上一城。中國有一句成語,四兩撥千金,「鎵」就是中國的「四兩」策略。
鎵如果發揮四兩撥千金的效果,美元霸權可能急轉直下,下面網站有美債短期與長期殖利率倒掛的數值(常態下殖利率是長期>短期):
https://www.stockq.org/bond/treasury.php
7/31
,三個月期美債殖利率5.37,十年期殖利率3.97;這種「偏高」的殖利率又「倒掛(短期>長期)」已持續七個月,短期內沒有好轉的跡象,高殖利率倒掛遲早會導致經濟衰退(投資要有耐心等天賜的機會)。
下圖是美債(十年期殖利率)-(三個月期殖利率)的歷史檔,常態應該是正值,負值常是經濟衰退的前兆。
/tmp/phpZXGuGC  
https://www.macromicro.me/collections/384/spreads/46745/us-10y-3m-spread
請看圖中最右邊往下墜的黃色(最深-1.8),以前殖利率倒掛都沒「負」那麼多。以前遇到美債殖利率倒掛,經濟衰退會出現在美聯儲降息「矯正」殖利率倒掛,但為時已晚,歷次經濟衰退都不受人為操控,該發生的終究會發生(2000年網路泡沫,2008年美國金融風暴,2020年新冠疫情引爆經濟衰退)。這次殖利率倒掛,美聯儲可能無力靠降息矯正(回到正值),經濟衰退的引信應該會在某天無預警直接爆發。

美債每年利息支出在2022年以前(美聯儲沒加息前)約3700-3900億美元(從聯邦稅收支付),2023年提升至5800億,將來會以每年40%的速度成長,至2025年美債利息支出將達1.1兆美元。美債已非避險資產,美國銀行不敢大買(買10年期美債會有倒閉風險),未來一年美國財政赤字至少1.5兆美元,發行1.5兆具風險的美債誰來買?美國企圖以科技戰來逼中國吞下一千億美債,中國四兩撥千金用「鎵」來反制。如果1.5兆美債賣不到一半(三大持有國,日本、中國、英國。中國不買;日元貶到140兌1美元,日本也不會大買1千億美債;英國財政超慘,更不可能大買),美債殖利率會失控飆升,不受美聯儲的利率操控,逼到最後,最可能削減的預算便是國防預算。2023年美國政府預算約6.8兆,但聯邦稅收只有約5兆,即有1.8兆的預算赤字必須靠發債印鈔來填補。6.8兆其中75%(5.1兆)是絕對必須(但國防預算不在其中),完全無法刪減,另外1.7兆(6.8-5.1=1.7)包含國防預算(0.88兆),因此,聯邦政府印鈔能運用的錢只剩0.82兆(不夠,先預支,再發債,如此年復一年)。美國即使刪除全部國防預算,每年仍需發行1兆美元的公債,賣給誰?

中美其實在打金融戰,新冠疫情以前,很少國家的領導人敢大剌剌公開喊出「去美元化」(敢喊,會被美軍轟炸),俄烏戰爭改變一切,美對俄金融制裁失敗(大家敢喊了),普丁亟欲擺脫美元制裁,造成中俄聯手,拉著金磚及上合國家一起「去美元化」。未來兩年,如果中國在科技戰屹立不搖(美國缺鎵,中國只要硬撐兩年,美軍就被美國政客玩完了),造成全球國家對美軍與美元信賴度陡降,揹負龐大美債的美國便會在金融戰一敗塗地。
中美科技戰與金融戰最快兩年內分勝負,2024年中華民國可能選出末代總統,將來會有人替「末代總統」出書。
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  • 個人分類:時事
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  • 7月 09 週日 202312:37
  • 疫苗從沒預防過甚麼感染

/tmp/phpLbRNCs
分享一些數據:
下圖是小兒麻痺症美國的病例
 
https://ourworldindata.org/polio
1955年沙克疫苗在美國開始注射,但在全球仍是昂貴的稀有製劑,台灣遲至1964年新生兒及幼兒才開始全面注射沙克疫苗。
1952年Erythromycin由Eli Lilly申請專利,正式商業化生產。
https://patents.google.com/patent/US2653899A/en
相較於Penicillin衍生物,Erythromycin容易製成懸浮液(Ilosone oral suspension)供兒童服用。1954-1964年美國小兒麻痺病例數驟減可能是Erythromycin廣泛使用造成。小兒麻痺症(Polio)是一種腸病毒感染,在所有的腸病毒之中,只有Polio virus能製成被認為有效的疫苗,其它腸病毒都很難製成有效的疫苗,小兒麻痺疫苗的效用令人質疑。
下面是美、英、法、德先進國家及台灣新冠疫苗注射至少一劑的人口比例:
美國81.39%
英國79.71%
法國80.63%
德國77.82%
台灣91.63%
https://www.macromicro.me/collections/3587/vaccination-data/31508/taiwan-vaccination 

醫學先進的國家有較多醫師注意到疫苗從沒「顯著的」預防過甚麼感染。
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  • 個人分類:免疫學
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  • 7月 08 週六 202313:10
  • 登革熱的免疫病因

登革熱又開始在南台灣流行,它的致病機轉在醫學文獻上寫得非常複雜,即使感染科醫師也未必能看懂。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7815537/
2016年,菲律賓替9歲以下,73萬名兒童,施打三劑登革熱疫苗,經過三年追蹤發現施打疫苗的兒童罹患登革熱重症的風險是未接種兒童的7倍。因為注射疫苗會產生抗體,所以這項風險被認為是Antibody-dependent enhancement造成,但無法用人體去證實。真實的原因應該是疫苗破壞兒童的免疫平衡,使某些原本能快速清除病毒的兒童失去這項能力!新冠疫苗破壞免疫平衡也可能導致登革熱疫情爆發。
登革熱的病因是「極少數」非常態的例外。人類天生就有許多非專一性的抗體(稱為Heterophile antibody)可與登革熱病毒結合,然後抗體-病毒被Monocyte吞食。常態下,Monocyte吞食病毒後會分解病毒,但有時當TNF-
a 與IFN- a/b 不適量(免疫失衡),加上其它Death factors的作用,會出現例外,即Monocyte不但無法分解病毒,還讓病毒在Monocyte內繁殖,就會發生登革熱,但只要Monocyte自動恢復正常運作,就是能自癒的輕症。如果Monocyte進一步走向Necroptosis(一種死亡模式),就會發生出血性登革熱,基本上,無藥可救,除非奇蹟出現。

Heterophile antibody與登革熱病毒結合後會被Monocyte吞食並分解之,大部分的人感染就此結束,不會發生登革熱。當免疫失衡,Monocyte不但無法分解病毒,還讓病毒在Monocyte內繁殖,就會造成登革熱。

免疫失衡的可能原因是TNF-
a 與IFN- a/b 的量或比例不對,加上Death factors (TRAIL、CD95L)的作用,使Monocyte走向Necroptosis,因而無法進行Antigen presentation(to Th cell),清除病毒的T cell immunity便無法啟動,病毒感染骨髓細胞,抑制紅血球及血小板生成,致命的出血性登革熱便會發生。
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  • 個人分類:免疫學
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  • 7月 02 週日 202319:05
  • 猛爆性肝炎

合庫董座剛接任新職即發生猛爆性肝炎,今天上午辭世。
猛爆性肝炎,早期發現就能早期治療嗎?大部分不行。如果是B型肝炎病毒引發的猛爆性肝炎,可以立刻給予抗病毒藥物,至於能否逆轉病情,要看病人造化。版主査遍各家媒體的新聞,沒有說明合庫董座的病因,可能是不明病毒,也可能是藥物,應該不是B肝病毒。
猛爆性肝炎,基本上是CTL的T cell receptor發現肝細胞的胞膜上有MHC-class I呈現出九個胺基酸的小Peptide為Non-self antigen,因而攻擊肝細胞,原本這種攻擊行為會受Treg cell抑制,CTL在此處的功能僅止於「偵察」。猛爆性肝炎是一種常態下的例外,CTL瘋狂毒殺攜帶被它們(CTL)視為Non-self antigen的肝細胞,一旦事實造成,最有效的解藥是與該CTL相對應的Treg cell,如果完全沒有這種Treg cell,那就回天乏術了。
/tmp/phpqIxlnY  
人類肝臟常被不明病毒局部感染,CTL只負責偵察Non-self antigen入侵,不能用於清除病毒。清除病毒要靠Dendritic cell與Th cell建立的攔截-包圍­-殲滅作用。為何原本B肝病人的CTL與Treg cell達成免疫平衡,ALT與AST幾十年追蹤都正常,B肝病毒引發的猛爆性肝炎從何而來?病毒突變,上圖中九個胺基酸的Peptide,其中一個病毒蛋白的胺基酸發生突變,就可能被某種CTL視為Non-self而攻擊之,若恰巧沒有相對應的Treg cell抑制該CTL,悲劇就會發生。
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  • 個人分類:免疫學
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  • 6月 24 週六 202300:31
  • SV40是甚麼?

SV40(Simian virus 40)是1960年在小兒麻痺疫苗中發現的病毒,原因是造成小兒麻痺的Polio virus最早以恆河猴(Rhesus monkey)為實驗模型,而且最早的小兒麻痺疫苗來自恆河猴的腎臟細胞培養出Polio virus,沙克疫苗是滅活疫苗(Inactivated vaccine),沙賓疫苗是活病毒的減毒疫苗(Live attenuated vaccine)。1952年Hela cell用於培養Polio virus,但原始的病毒液來自恆河猴,當時不知道大部分的恆河猴已被SV40感染,以感染猴的腦及腎為主。因此1961年以前的小兒麻痺疫苗部分含有SV40,這項發現導致1960-1980年生物醫學對SV40的研究熱潮,其中之一便是腫瘤生物學。
https://wleemc.pixnet.net/blog/post/117861117
https://wleemc.pixnet.net/blog/post/120091566
SV40 Large T antigen可同時與哺乳動物細胞的兩個Tumor suppressors-RB and p53結合。如果把Large T antigen送進Murine embryonic fibroblast cell(MEF cell)穩定表現,可使MEF cell轉變成腫瘤細胞。 Adenovirus與Human papilloma virus(HPV) 也有類似的蛋白分別與RB、p53結合:
HPV: E6 binds to RB, E7 binds to p53
Adenovirus: E1A binds to RB, E1B binds to p53
SV40: Large T binds to both RB and p53

Adenovirus­-E1A/E1B
與SV40-Large T antigen是1960-1980年代研究腫瘤生物學的工具,當時兩者被認為是致癌病毒(Oncovirus),但最後證實都與人類癌症關係不大。HPV與子宮頸癌有關的主要原因是引起慢性感染,即T cell-mediated immunity無法清除HPV。與人類癌症有關的病毒都會引發慢性感染,如HBV、HCV、HIV、HPV、EB (SV40不會,至少絕大多數人不會)。
SV40的Genome如下圖:
/tmp/phpElg3TJ  
實驗室用的Plasmid常擷取SV40 Genome的部分Sequence,如SV40 Ori、SV40 promoter、SV40 Poly-A:
/tmp/phpTg9LbF  
/tmp/php5m3I9K  
1.SV40 Ori:這段Sequence與Large T antigen結合後,會促使細胞DNA polymerase複製細胞內人為送進的Plasmid,藉以提升Plasmid所攜帶基因的表現量。HEK-293T與Cos-7兩種細胞內都有SV40 large T antigen。
2.Ori之後有一段驅動Early genes (Large T、Small T)表現的Seqeunce,稱為SV40 promoter。Plasmid上的SV40 promoter可促進下游基因合成mRNA,如SV40 promoter--Gene X cDNA,SV40 promoter可促使Gene X合成mRNA。
3.Late protein 1 (LP1) mRNA的尾巴有一段序列稱為SV40 poly-A(pA)tail。Plasmid所攜帶的Gene X cDNA後面接上SV40 poly-A,mRNA-polyA會穩定合成出來的mRNA。

因此,看到SV40、HEK293(Human embryonic kideny 293),不要亂槍打鳥,這些東西跟腫瘤、墮胎的胚胎完全無關。

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wleemc 發表在 痞客邦 留言(32) 人氣(4,236)

  • 個人分類:免疫學
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  • 6月 19 週一 202316:33
  • 美國將放棄台灣

習近平於今天下午接見布林肯,代表拜登應該已接受用台灣來交換:
1.兩岸和平統一(不排除放手讓解放軍接收台灣)
2.美國(拜登)風光脫離俄烏戰爭
3.中美共同穩定美元
俄烏戰爭持續一年多,中國是最大贏家,不僅中東與拉美投向中國懷抱,歐盟看到中東與拉美的態勢,也在中美之間腳踏兩條船,這讓人想起兩千多年前的楚漢爭霸,項羽一路殺伐,最後落個四面楚歌的慘況。美國很快就會放棄台灣。
偶然間看到下面的Youtube影片,不難想像美國為何必須放棄台灣。
https://www.youtube.com/watch?v=skQT0hEFzNs&t=50s
建議從14:15觀看
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wleemc 發表在 痞客邦 留言(43) 人氣(6,056)

  • 個人分類:時事
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  • 6月 12 週一 202313:42
  • 中美正在交易台灣

蔡英文在與我國飛行員通話時,表示「請確認空戰戰備執行情況。」不料此時卻出現「注意,我是中國空軍,你已侵入中國領空,嚴重侵犯我主權」的聲音,一旁軍官聽聞後隨即進行關閉,而蔡英文則露出一抹尷尬的微笑。
關注網誌文章的訪客應該記得版主曾對國軍人才招募中心的榜單錯誤百出,說過兩岸若有戰事,國軍的資訊系統會立刻當機,當三軍統帥的訊息無法傳遞至全軍、全民時,戰爭瞬間就結束了。

台灣的命運最快半年內就會在中美交易下宣判。美國急著要跟中國談判,甚至急著公布國務卿布林肯訪問中國的日期6/18,北京官方卻冷眼相對—「來不來,先想好北京設下的條件」。依據習近平的極限思維,布林肯若被允許訪問中國,必然會洽談簽署美國對兩岸關係的正式文件,「一個中國原則」與「不支持台灣獨立」這種口頭聲明的陳腔濫調已沒用。布林肯訪問北京若還有後續的習拜會,「反對台灣獨立」甚至「支持兩岸和平統一」可能成為中美兩國白紙黑字的簽名文件。
蔡英文能為台灣做甚麼?

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wleemc 發表在 痞客邦 留言(29) 人氣(4,748)

  • 個人分類:時事
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  • 5月 28 週日 202312:35
  • 糞便潛血--沒用



四十歲以上,病人主訴「大便有血」,我會直接建議病人做大腸鏡,做糞便潛血反應沒用。「糞便潛血」除非病人自己想做,我幾乎不開這種檢驗。任何病人,只要懷疑自己大腸有癌,我直接建議他做大腸鏡。
分享兩個大腸癌病例:
54歲男性,大便帶血半年,糞便潛血反應陰性。做大腸鏡前,伸手一摸就摸到不明硬塊,鏡子伸進去就看到下面的畫面:
--------------------
56歲男性,主訴不尋常放屁兩三個月,我直接跟他說,如果擔心大腸有問題就做大腸鏡,他考慮再三,先吃益生菌,做糞便潛血,結果益生菌沒有改善他的異常放屁,糞便潛血陰性。他問我:「大腸鏡真的需要做嗎?」撸了半天,他還是做了大腸鏡,結果如下:
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wleemc 發表在 痞客邦 留言(72) 人氣(10,938)

  • 個人分類:GI 病例
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  • 5月 13 週六 202314:51
  • 兩岸統一,倒數計時

拜登急著找習近平救美債,並終結俄烏戰爭,5月11日王毅與蘇利文終於談上了,據說在維也納談了兩天共10小時。為何不是王毅與布林肯談?因為王毅層級遠高於蘇利文,既然是美國急著想談,那中方就同意由王毅在上,指示美方下級的蘇利文「中國要交換甚麼?」
高階晶片中國再忍五年就能搞定,不急,但金磚國家與上海合作組織國家正在操作本幣交易,五年內可能讓市場上20%的美元蒸發(估計10兆),美國有能力收回10兆美元嗎?答案是否定的,美國不但沒有能力收回美元,每年還要加印1兆美元,否則美國政府便無法運作。因此,王毅可能直接拋出兩岸統一的議題(不再模糊),要蘇利文帶回去讓拜登頭痛一下。
2025
年如果川普當選總統,會立刻終結俄烏戰爭,這是美國主流民意,拜登必須在今年讓俄烏停戰,並讓美債明年找到買家,否則不可能連任成功。兩岸統一已進入倒數計時階段,檯面上的口水戰都是假的。歡迎大家討論中美可能用「兩岸統一」交換「俄烏停戰與美債續命」。中國能讓美債續命幾年,但美債崩盤是遲早的事。葉倫主張取消舉債上限,讓美債無限擴增至50兆,2020年合理(沒人敢辯駁),但2023年是天方夜譚。
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