人生沒有用不到的經歷

免疫反應如何由Innate immunity擴大成Adaptive immunity？Cytokines扮演關鍵的角色。從細菌或病毒入侵上皮細胞那一刻起，Cytokines陸續被釋放出來，IL-1b宛如冷兵器戰爭沒有無線傳輸時代的烽火，它自上皮細胞釋出，吸引免疫細胞的大軍過來。Adaptive immunity的發展並非好事，是不得已才如此，細菌感染時Neutrophil過來吞食細菌並分泌TNF-a及IFN-g，病毒感染時NK cell及CD8⁺ T cell過來攻擊被病毒感染的細胞並分泌TNF-a及IFN-g。TNF-a及IFN-g夠強代表感染夠嚴重，有兩群免疫細胞會不斷聚集過來：
一群是Neutrophil, Monocyte, Macrophage, Dendritic cell，分泌IL-12促成Th1 cell的發育，最後Antigen-presenting cell成為主要的IL-12 producer。

1980年Cytokines只有IL-1及IL-2，1985年到IL-6，1990年到IL-12，現在到IL-40。IL-40可促進IgA-secreting B cell的分化，IL-40 gene knockout mice show smaller and fewer Peyer’s patches and IgA-secreting B cell.
http://www.jimmunol.org/content/198/1_Supplement/201.18　

醫學上有 “Interleukin” 一字始於1979年，在此以前Interleukin-1已研究三十多年，最早的研究是將傷口上的膿液打進動物的腹腔內會引起發燒，Leukocytic pyrogen便是早期Interleukin的研究。如果你想研究某一種蛋白，你一定要有測定(追蹤)該蛋白的方法(Assay method)。「發燒」便是早期測定Leukocytic pyrogen的方法。早期沒有從血液中分離白血球的技術，獲得白血球的主要方式是從動物的腹腔中以生理食鹽水沖洗出來。兔子溫馴，體型夠大，因此兔子腹腔沖洗液中的白血球是最早研究Leukocytic pyrogen的材料。用Endotoxin刺激白血球，白血球就會分泌出Leukocytic pyrogen，你可以想像從兔子腹腔沖洗液中取得白血球，用Endotoxin刺激產生Leukocytic pyrogen，然後純化並鑒定Leukocytic pyrogen有多困難！

版主在「漫談免疫學-10」寫過IL-1，這篇來 “漫談Cytokines”。有訪客問及「Superantigen」，最常見的Superantigen來自Staphylococcus aureus，既然Superantigen能促使Helper T cell過度活化，若是被Staphylococcus aureus感染，身體免疫反應那麼強，為何無法清除細菌？細菌被清除了，病不就好了嗎？關於Superantigen，有兩件事必先釐清：
1. 只有少數人的Helper T cell (Th cell)會對某種Superantigen過度反應。

二戰以前，能活過五十歲的人不多，關鍵在免疫系統與細菌或病毒的妥協，這與人類的戰爭如出一轍。八百年前宋金之戰，朝廷中主和派是秦檜，主戰派是岳飛，如果每年只要送一點佔國家GDP 5%的歲幣就能弭平戰亂，免除送子弟上戰場犧牲的悲劇，你會做出怎樣的選擇？但送出歲幣就能常保太平嗎？當然不是！南宋最後不是亡於金，而是亡於蒙古鐵騎。

版上最常詢問的醫療問題是「腹脹」，病人通常吃遍所有胃腸藥都沒效，於是上網搜尋到這個網誌。

這一集再來談談IL-1。
版主修免疫學已是35年前的事，當年免疫學教科書上   IL-1 (Interleukin-1)的知識十分淺陋，IL-1a 與IL-1b 的cDNA遲至1985年才被clone出來，當時只知它可活化免疫細胞，實驗方法也很粗淺，就是把IL-1b加入Ficoll-Hypaqu分離出來的Mononuclear cell (Lymphocyte + Monocyte + Macrophage)，就會刺激這些細胞分泌IFN-g。當年TNF-a尚未進入免疫學的視野中。35年下來，IL-1的知識越來越豐富，簡直把35年前的免疫學更新十倍以上，如下面的簡圖：

免疫學的Cytokines有數十種，有些是免疫細胞專屬，如TNF-a與IFN-g，幾乎所有的免疫細胞包括Neutrophil、NK cell、Macrophage、Dendritic cell、T cell、B cell等都會分泌TNF-a與IFN-g。IL-2則是Helper T cell (Th)專屬。Innate immunity就有Neutrophil、NK cell 及Macrophage會分泌TNF-a與IFN-g，兩者從Basal level 要提升至夠高才足以誘導Adaptive immunity (Th1/Th2 immunity)，促使IL-2大量分泌，但這並非常態，人體也無法承受這種內戰頻繁的免疫反應。

西元2000年之後，醫學知識快速更新，不管是Lehninger Biochemistry或是Janeway Immunobiology皆非出自一人之手。如果你有認真在讀原文書，你常會發現Typing errors，也會發現作者不小心寫錯某些細節，甚至出現一些難以理解的觀念。我們先來瞭解一下免疫細胞的Receptor 與 Ligand，如下圖：

今年流感疫苗出包，剩下的32萬劑停用：
https://udn.com/news/story/12580/3456321

今年流感疫苗開始注射了，每年流感造成多少死亡的病例？下面有兩則今年初的新聞：
https://udn.com/news/story/7266/2985020

T cell receptor(TCR) 的cDNA在版主修免疫學時才剛被Clone出來，1984年三月Nature同時刊登兩篇TCR cDNA cloning的文章：
https://www.nature.com/articles/308145a0

今年諾貝爾醫學獎的研究是T cell receptor接收來自Antigen-presenting cell(APC) MHC 分子呈現的抗原訊息後在T cell 的訊息傳遞。獲獎人是 James P. Allison(美國) 研究CTLA-4與Tasuku Honjo(日本)研究PD-1。

版主1985年讀免疫學，Cytokines只有IL-1, IL-2, IFN-a/b/g，cytokine與receptor結合後下游的adaptor及kinase要等到1990年以後才陸續被發現，有些adaptor/kinase是2000年以後的事。如果有空，建議讀這篇2013年Review article：
https://www.jmolecularsignaling.com/articles/10.1186/1750-2187-8-7/

TNF-a是維持免疫反應熱度最重要的Cytokine，從正常的低熱度到細菌感染時熱度逐漸升高。如果把免疫反應的熱度區分為5個層次，在正常情況下熱度是1，到熱度3時人體會感覺不適，熱度4時會出現高燒，熱度5時會出現敗血症的跡象(如Arterial Blood Gas: base excess: -4 mmol/L, Lactate > 25 mg/dL)。Macrophage、Neutrophil、T cell、B cell都會分泌TNF-a，胞膜上都有TNF receptor(TNFR) 及Toll-like receptor(TLR)。正常沒有細菌感染的情況下，TNF-a的循環如下：

最近回覆幾個醫學生的免疫學問題，那些問題與其說是免疫，不如說是生化，某些問題讓我想起1985年改變我讀書方向的一篇文章：
http://science.sciencemag.org/content/230/4726/630

不好意思請教一個免疫問題@@ 

這題是我們考卷上的一題，他是問接觸病原體後，B cell會發生什麼事… 

https://health.ettoday.net/news/1155221
最近一週的新聞焦點是麻疹疫情。

兩週前有一則留言如下：
請問WBC 7000，Segment接近70%是什麼意思？

CBC-DC是個沒甚麼了不起的檢驗，看多了也就那樣，沒啥好看的，但不懂免疫學的人，還真難看出名堂。
https://www.facebook.com/wleemc/posts/1620130664723681?pnref=story