這一集再來談談IL-1
版主修免疫學已是35年前的事,當年免疫學教科書上   IL-1 (Interleukin-1)的知識十分淺陋IL-1IL-1cDNA遲至1985年才被clone出來當時只知它可活化免疫細胞,實驗方法也很粗淺,就是把IL-1b加入Ficoll-Hypaqu分離出來的Mononuclear cell (Lymphocyte + Monocyte + Macrophage),就會刺激這些細胞分泌IFN-g當年TNF-a尚未進入免疫學的視野中35年下來,IL-1的知識越來越豐富簡直把35年前的免疫學更新十倍以上如下面的簡圖
IL-1b + IL-18
T: T cell; B: B cell; N: Neutrophil; M: Macrophage; NK: Natural killer cell
流感病毒入侵鼻咽上皮細胞後,一方面活化NF-kB誘導Pro-IL-1bPro-IL-18基因轉錄,另一方面促使Inflammasome聚合,促使Caspase-1活化,割掉Pro-IL-1bPro-IL-18Pro-piece,釋出IL-1bIL-18IL-1b再作用回上皮細胞活化NF-kB,於是形成一個產生IL-1bIL-18的循環,只要病毒沒被清除,循環就一直擴大IL-1b可吸引免疫細胞至感染處IL-18則促使免疫細胞分泌IFN-g活化的免疫細胞聚集越多,與病毒接觸後,TNF-a的分泌也越多IFN-g TNF-a免疫增溫可促使更多的Type I IFN (IFN-a/b)從免疫細胞與上皮細胞分泌出來作用在上皮細胞負責清除細胞內病毒

IFN-
g TNF-a熱度要高到某個程度才會促使Th1/Th2 immunity整個活化出來在此以前NK cell會在CTL出動之前毒殺被感染的細胞清除細胞外病毒配合Type I IFN清除細胞內病毒再加上B cell分泌抗體的輔助作用病毒可能就此被免疫系統終結

IL-1
bInnate immunity為何如此重要?下圖可以說明
5 types of inflammasome  
細菌或病毒的各種成分與NOD-like receptor(如上圖NLRP1, NLRP3, NLRC4, AIM2, Pyrin)碰觸之後形成各種Inflammasomes終點都是活化Caspase-1來切割Pro-IL-1bPro-IL-18Pro-PieceIL-1bIL-18活化出來
上圖很複雜Pyrin 蛋白的Pyrin domain (PYD)是理解上圖的關鍵
Pyrin protein small   
上圖顯示Pyrin protein的Pyrin domain (PYD)。
NLRP1 Inflammasome的形成如下
1. ASC
CARD PYD 兩個domain
2. NLRP1
CARDASCCARD相結合
3. 兩個ASC的PYD相結合
4. 兩個ASC其中之一的CARD與Pro-caspase-1的CARD相結合
5. 一個NLRP1 +
兩個ASC + 一個Pro-caspase-1 組成Inflammasome的一個次元
下圖是 1 NLRP3 + 1 ASC + 1 Pro-caspase-1 組成的Inflammasome次元, 共六個次元
NLRP3 inflammasome  
細菌或病毒的PAMP(Pathogen-associated molecular pattern) 促使NLRP3 + ASC +Pro-caspase-1 形成Complex,然後聚合成六次元的Inflammasome
Inflammasome
除了活化Caspase-1來切割Pro-IL-1bPro-IL-18之外也切割Gasdermin DN-terminal Gasdermin D在細胞膜上形成Pore(洞),讓細胞死亡,這過程叫Pyroptosis換句話說當病毒感染遲遲無法用簡單的抗體 + NK cell + Type I IFN清除時Inflammasome會讓上皮細胞提早死亡原因之一是釋出細胞內的IL-1a(與IL-1b),繼續擴大免疫反應這也說明IL-1Innate immunity所扮演的腳色Pyroptosis的過程如下圖

Pyroptosis  
Gasdermin D pore  


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