人生沒有用不到的經歷

版主在「漫談免疫學-10」寫過IL-1，這篇來 “漫談Cytokines”。有訪客問及「Superantigen」，最常見的Superantigen來自Staphylococcus aureus，既然Superantigen能促使Helper T cell過度活化，若是被Staphylococcus aureus感染，身體免疫反應那麼強，為何無法清除細菌？細菌被清除了，病不就好了嗎？關於Superantigen，有兩件事必先釐清：
1. 只有少數人的Helper T cell (Th cell)會對某種Superantigen過度反應。
2. Superantigen所引發的效應不在 "活著的細菌"，而在 "Superantigen不同於General antigen" 的特性，如下圖：

 
上圖是Superantigen作用模式之一，常態下Antigen peptide位於MHC-II分子a1(a chain)與b1(b chain)所形成的凹槽間，但Superantigen在APC-MHC-II-(Antigen peptide)-TCR-Th cell結合時，把MHC-II的b1與TCR的Vb緊緊接起來(Ligated each other)，APC與Th cell接觸後應分離而無法分離，Antigen peptide的訊息持續由APC傳遞至Th cell，促使Th cell過度活化釋放出大量Cytokines(TNF-a, IFN-g, IL-2)。Superantigen量不必很大就能引發Cytokine release syndrome；過多的TNF-a, IFN-g或IL-2(任一)都可能致命。某個Clone的Th cell 一旦被過度活化，就像造反的軍隊，不受中央指揮，但絕大多數人的免疫系統不會隨便讓Superantigen刺激Th cell，原因有二：
1. 大部分人的血清中有Low titer antibody against Superantigen。
https://aac.asm.org/content/45/2/460
2. 當Superantigen釋出時也會促使Treg(CD25⁺ FOXP3⁺)分化，造成對Th cell的抑制效應。
http://www.jimmunol.org/content/185/11/6591.long
因此，Superantigen引發的Cytokine release syndrome只在少數人發生，這有點像人類戰爭中的政治，主戰的軍人沒腦袋硬拼反而會把國家打跨。與其讓軍人大戰造成子弟兵慘死沙場，不如讓文人用政治謀略暫時消弭戰火。打仗需要謀略，Th cell遇到Superantigen而過度活化引發Cytokine storm，是將軍陣前無謀士(Treg and Neutralizing antibody against Superantigen)，Cytokines過量會引發Systemic vasodilatation--->Systemic edema ---> GI tract edema ---> GI tract immune shutdown ---> GI tract bacterial translocation ----> platelet and coagulation factor over-consumption(use coagulation to resist bacterial invasion)----> DIC (Disseminated intravascular coagulopathy)。

Cytokines有數十種，相互影響，錯綜複雜，如果想簡化對Cytokines的瞭解，以重要性而言，首推IL-1。IL-1是細菌或病毒入侵上皮細胞後，上皮細胞對入侵者所做出的第一且最重要的反應。IL-1猶如冷兵器時代人類戰爭中的烽火，一經點燃即進入戰備狀態，會吸引Neutrophil或Lymphocyte過來應戰：
1. 若是細菌入侵，IL-1吸引Neutrophil過來吞食細菌，釋放第一批TNF-a及IFN-g。
2. 若是病毒入侵，IL-1吸引CTL(CD8⁺T cell)過來毒殺被感染的細胞，釋放第一批TNF-a及IFN-g。

其次是TNF-a，重要性超過其它Cytokines，若沒有TNF-a，免疫反應無法維持及提升熱度，再其次是IFN-g與IL-2。APC與Th cell可形成如下的循環刺激，只要入侵的抗原在人體擴大感染，APC-Th cell的循環刺激也隨之擴大：

 
如上圖，APC分泌IL-1及TNF-a吸引Th cell過來，APC將抗原Present to Th cell。Th cell辨識出外來抗原而活化分泌IL-2(促使Th分裂)、IFN-g (促使APC表現MHC-II)及TNF-a(擴大免疫反應的熱度)。TNF-a 猶如軍歌與答數，聽聲音就知道這支軍隊訓練之良窳，拿出去能不能打仗。
接下來有個有趣的問題：
Cytokines為何會有Inter-leukin (IL-1, IL-2-----)及Inter-feron (IFN-a, IFN-b, IFN-g)不同的命名？
下回再說！