人生沒有用不到的經歷

免疫反應如何由Innate immunity擴大成Adaptive immunity？Cytokines扮演關鍵的角色。從細菌或病毒入侵上皮細胞那一刻起，Cytokines陸續被釋放出來，IL-1b宛如冷兵器戰爭沒有無線傳輸時代的烽火，它自上皮細胞釋出，吸引免疫細胞的大軍過來。Adaptive immunity的發展並非好事，是不得已才如此，細菌感染時Neutrophil過來吞食細菌並分泌TNF-a及IFN-g，病毒感染時NK cell及CD8⁺ T cell過來攻擊被病毒感染的細胞並分泌TNF-a及IFN-g。TNF-a及IFN-g夠強代表感染夠嚴重，有兩群免疫細胞會不斷聚集過來：
一群是Neutrophil, Monocyte, Macrophage, Dendritic cell，分泌IL-12促成Th1 cell的發育，最後Antigen-presenting cell成為主要的IL-12 producer。
另一群是Eosinophil, Basophil, Mast cell，分泌IL-4促成Th2 cell的發育，Th2 cell接手成為主要的IL-4 producer。
Type I IFN (IFN-a/b)是繼IL-1b，上皮細胞對病毒或細菌入侵初期就開始分泌的Cytokines，角色十分多元，一方面具備Anti-viral effect，另一方面具備Anti-inflammatory effect，IFN-a也參與Th1 immunity (促使Naïve Th 活化變成Tho)及Th2 immunity(Promote B cell proliferation and differentiation)。

 
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022202X15529746
Antigen presentation(即抗原持續存在)是促成Th1/Th2擴大的必要條件，反過來說，抗原若及時被Neutrophil或NK cell/CD8⁺T cell 清除，就不會有APC presents antigen to CD4⁺ T cell， Adaptive immunity也就不會形成。
促成Th1 immunity 的Cytokines除了IL-12之外，還包括IL-27, IL-18, IL-23，如下圖：
 
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0065277604830049
如上圖，從Naïve CD4⁺ T cell 分化為Th1需要IL-12(p40/p35)及IL-27(EBI3/p28)。Th1分化為能大量製造IFN-g的Th1 effector需要IL-12, IL-18, IL-23(p40/p19)。IL-12與IL-23都是Dimer, 共用p40。
IL-27來自Epithelial cell, Macrophage, Dendritic cell。
IL-18來自Macrophage, Dendritic cell, 肝臟中的Kupffer cell, 皮膚的Keratinocyte, 骨骼中的Osteoblast, 神經系統中的Astrocyte。
IL-23來自Macrophage及Dendritic cell。

從IL-12, IL-18, IL-23, IL-27四種Cytokines的來源可知，細菌或病毒入侵上皮細胞後，上皮細胞最早分泌IL-1b吸引免疫細胞(Macrophage, Dendritic cell, Naïve T cell)過來分泌IL-12, IL-18, IL-23, IL-27促成Th1的分化。在此不要忘了TNF-a及IFN-g，感染越嚴重，Neutrophil(細菌感染)及CD8⁺ T cell(病毒感染)分泌的TNF-a與IFN-g也越多。TNF-a提升各種免疫細胞活性，IFN-g促使APC(Macrophage 及Dendritic cell) presents antigen to naïve Th cell。

Effector Th1 cell分泌三種重要的Cytokines—IFN-g, IL-2, TNF-a。Effector Th1 cell也是分泌IFN-g, IL-2, TNF-a最強的免疫細胞。IL-2是T cell growth factor，不僅可促使Th1 cell增生，也可促使Th2 cell增生及分化。

促成Th2分化的主要Cytokine是IL-4，感染初期來自Basophil, Eosinophil, Mast cell，其後由Th2 cell接手分泌IL-4。單有IL-4尚不足以強化Th2形成，還需要IL-25, IL-33, TSLP (Thymic stromal lymphoprotein)，如下圖：
 
https://www.nature.com/articles/nri.2017.118
1. IL-4促成Tho分化為Th2。
2. Th2接收來自Dendritic cell(DC)與ILC2(Innate lymphoid cell2)的抗原訊息而持續活化。
3. 上皮細胞分泌IL-25, IL-33, TSLP活化ILC2而強化Th2。
4. Th2 分泌IL-4, IL-5, IL-9, IL-13，是促成B cell分化的重要Cytokines。
5. Th2在對抗細菌或病毒入侵的主要功能是強化抗體的製造。IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-21, IL-25, IL-33以及IFN-a, IFN-g, TGF-b, TNF-a都與抗體的產生有直接的關係，另外還包括BAFF及APRIL，非常複雜。請參考上一回「漫談免疫學-16」

流感病毒入侵呼吸道上皮後，Th1/Th2 immunity在感染附近形成新的淋巴組織，如下圖所示:
 
https://www.nature.com/articles/nm0904-904
Th1 cell 擴大免疫反應產生IFN-g, IL-2, TNF-a。IFN-g與IL-2參與Th2分化。Th2促進B cell分化。上圖 B cell數量大於T cell。B cell產生的Non-specific antibodies對阻撓病毒擴散扮演重要的角色。Th1/Th2 immunity越強，被免疫細胞包圍的組織分泌的Type I interferon(IFN-a/b)越多，病毒最終被Type I interferon清除。