人生沒有用不到的經歷

北台灣這一波新冠疫情即將落幕，版主估計一年半來台灣超過一百萬人曾感染新冠病毒，沒做甚麼防疫每日確診能輕鬆「加零」的關鍵在「華人」不同於歐美與南亞人種的T cell receptor (TCR) 與 Class I HLA(Human leukocyte antigen)。
 
病毒感染呼吸道上皮細胞後，病毒蛋白會經由Proteasome分解成20~30個胺基酸的小胜肽(Peptide)，被Class I HLA(即MHC)呈現給CD8⁺ T cell。CD8⁺ T cell若辨識出那個小Peptide為外來抗原，就會活化並攻擊被感染的上皮細胞，上皮細胞死亡釋出病毒，CD8⁺ T cell再摧毀病毒。

 
TCR基因包含a-subunit與b-subunit基因，從新生兒開始進行基因重組(如上圖)。一個人約有10⁷-10⁸種TCR的T cell。人與人、種族與種族之間a-subunit與b-subunit基因有數十個到數百種SNP(Single nucleotide polymorphism)，又大幅增加TCR蛋白在結構上的差異。青春期過後，T cell與TCR大致已定型(Thymus萎縮)，成人基本上不會有大的改變，因此成人打疫苗可事先活化T cell，但不會影響T cell辨識外來抗原為Non-self的能力。天生沒有T cell能辨識新冠病毒為外來抗原的人，感染後病毒很快就從上呼吸道蔓延至肺臟引發重症。版主估計歐美與南亞人種約0.5-1.0%的人沒有這種T cell，華人則小於0.1%。

99.9%以上的華人都有數十種CD8⁺ T cell能辨識新冠病毒的20多種蛋白被分解後的小Peptide為Non-self而活化。華人不僅TCR與歐美/南亞人種不同，Class I HLA也不同。

 
上圖顯示HLA(human leukocyte antigen)的基因位於第六對染色體的短臂(p arm)。Class I有三個主要基因-A、B、C。Class II也有三個主要基因-DP、DQ、DR。Class I存在於人體所有細胞，Class II只存在於Antigen-presenting cell(APC)如Dendritic cell、Macrophage、B cell。本篇專注於Class I HLA(-A,-B,-C)。

 
Class I HLA是由HLA-A或HLA-B或HLA-C，與b2-microglobulin(b2m)形成的Heterodimer。人類的HLA-A、HLA-B、HLA-C各有數千種基因型(Alleles)，如下圖：

 
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0952791520300613
每一個種族常見的HLA-A、HLA-B、HLA-C基因型各約20-30種，不同種族通婚生育會添加新的Alleles，造成非常複雜的組合。數千種基因型之中，約有20-30%不常見的基因型無法做出有用的HLA，因此大部分的人細胞膜上的Class I HLA有六種，極少數人只有五種(一種是沒表現出蛋白的Null protein)。

 
人的染色體是成對的，一條染色體可做出三種Class I HLA(-A,-B,-C)，兩條可做出六種。同種族的人之間的變異性至少是(20x2)x(20x2)x(20x2)=64000(實際應該超過10⁵)，不同種族的人變異性更大。Class I HLA平常就會把細胞內各種Self antigen的小Peptide表現在細胞膜上，病毒感染後，細胞會分泌IFN-a/b促使Class I HLA表現10-100倍增加，把病毒的Non-self antigen呈現在細胞膜上讓CD8⁺ T cell辨識為Non-self而活化並啟動抗病毒的免疫反應。

TCR與Class I HLA的複雜性，讓華人幸運躲過新冠病毒的侵襲。打疫苗可產生保護性的抗體，但抗體效價無法持久，也無法對抗變種病毒。打疫苗也無法改變成人的T cell對病毒的辨識能力(Self與Non-self的辨識力已定型)。版主預估，新冠肺炎在歐美及南亞將以「天擇」方式結束疫情，一如1918年西班牙流感，華人沒事，歐美在打一戰(WW I)，被病毒殺得屍橫遍野。現在歐美死亡人數下降應該是疫苗的功效，入冬後抗體效價減弱，死亡人數又會攀升。mRNA疫苗打越多次，心肌炎病例會越多，早發性神經退化病變及腎絲球腎炎也將慢慢浮現出來。