人生沒有用不到的經歷

講腫瘤生物不可避免要提到Oncogenic Pathway與Cell cycle，之前提過一些，版主盡量把兩者簡單化。
下圖顯示EGFR 經由Ligand binding (EGF or TGF-a) 後，EGFR "dimer" 把對方磷酸化(autophosphorylation)的部位，以及P-Tyr-SH2-domain proteins (SRC、PI3K、PLC-g、Grb2、SHC、Stat)。所有的訊息都會傳至細胞核，最終的訊息是基因的轉錄(Transcription)以調節細胞生長。

癌細胞從何而來？早期腫瘤生物學的研究聚焦在Retrovirus、Adenovirus、Simian virus 40 (SV40)。這三種病毒的研究揭開人類癌症的奧密。

「腫瘤生物」寫到這裡，我們回顧一下Robbins講肺癌的片段：
 

1981年第一個人類腫瘤的Oncogene~突變的H-ras(記做H-ras*)被發現之後，許多人想用H-ras*讓人類的正常細胞癌化，結果都失敗，尤有甚者，H-ras*在正常細胞表現後，還可能促使正常細胞凋亡(Apoptosis)。

1981年第一個人類腫瘤的Oncogene~突變的H-ras(記做H-ras*)被發現之後，許多人想用H-ras*讓人類的正常細胞癌化，結果都失敗，尤有甚者，H-ras*在正常細胞表現後，還可能促使正常細胞凋亡(Apoptosis)。

Oncogene的發現要歸功於Rous sarcoma virus (RSV)。第一個Tumor suppress gene(TSG)，Rb，於1986年被找到，但在此之前，另一個更重要的TSG，p53，卻一直被當成Oncogene。1970年代，「病毒致癌」是癌症研究的顯學，除了RSV之外，另兩種病毒SV40及Adenovirus都能在MEF (mouse embryonic fibroblast)引發腫瘤。

Oncogene的研究，從1911年發現Rous sarcoma virus(RSV)，直到1970年才從RSV找到Reverse transcriptase(RT)。因為有RSV才有RT；有RT將RSV的RNA genome轉成DNA，Oncogene才會被發現。與Oncogene研究的同時，1971年Alfred Knudson研究Retinoblastoma提出了Two-hit hypothesis的觀念。Retinoblastoma是第13對染色體先天有缺失(Deletion)或突變(Mutation)，如下圖：
 

1980年代Oncogene的研究模式：
1. 將Oncogene表現在NIH3T3 cell 或MEF cell (mouse embryonic fibroblast)，讓細胞轉型(Transform)。NIH3T3與MEF都是老鼠的細胞。

醫學研究上，第一個Oncogene是Src，但到目前為止，c-Src與人類腫瘤的發生並無直接或間接的關係。儘管與人類癌症關係不大，c-Src 的特殊結構，奠定近代癌症研究的基礎，也開啟癌症標靶治療的新頁。

Src是第一個被發現的Oncogene，v-Src到底怎樣讓雞細胞癌化？從1970年Reverse transcriptase被發現，到Src造成雞細胞癌化的機轉被釐清，歷時二十五年，從1995年直到現在，c-Src與人類癌症似乎找不到明顯且直接的關係。

醫學的進步往往在一個關鍵的發現後一日千里。1953年DNA的反向雙股螺旋被Watson and Crick解析之後，許多研究仍停滯不前，神經生長因子(Nerve growth factor)在1956年就被發現，1962年表皮生長因子(Epidermal growth factor)也被發現，這些研究要等到Rous sarcoma virus(RSV)研究的另一項突破才慢慢與腫瘤的發生連接起來。

國防醫學系大二下開始進入基礎與臨床的整合課程，版主年代大四才碰Robbins病理學原文書，現在大二就要捧著1300多頁的Robbins(如果你想讀的話)。傳統病理診斷以組織切片為主，臨床上最重要的診斷是惡性腫瘤。分子生物學的進步，改變病理診斷的內容，以肺癌為例，EGFR(Epidermal growth factor receptor)是肺腺癌必須檢測的基因，具有某些突變點的肺腺癌對標靶治療特別敏感而有效。因此，在Robbins病理學原文書中增添大篇幅的Oncogene，Tumor suppressor gene，Signal transduction概念：