人生沒有用不到的經歷

癌細胞從何而來？早期腫瘤生物學的研究聚焦在Retrovirus、Adenovirus、Simian virus 40 (SV40)。這三種病毒的研究揭開人類癌症的奧密。

Retrovirus攜帶Truncated proto-oncogene，這些Oncogene在動物引起的腫瘤不外Leukemia與Sarcoma：
 

Leukemia來自造血細胞，Sarcoma來自組織間的Stromal cell。造血細胞與Stromal cell都有分裂的能力，因此Cell cycle能被Activated oncogene驅動轉變成腫瘤。在上述的動物，具有分裂能力的細胞會被單一的Activated oncogene轉變成腫瘤，但在人類的細胞則不一定，比方說，Activated Ras* 進入人類Stromal cell，細胞會凋亡，因為Ras*活化的下游   "MAP kinase與PI3 kinase" 敵不過   "p53的增加" 所造成的G1 phase抑制，但在人類腫瘤中有兩個可被單一Activated   oncogene* 引發：
Chronic myelogenous leukemia (CML)：BCR-Abl，Abl的Tyrosine kinase因與BCR fuse together而異常活化。
Gastrointestinal stromal tumor(GIST)：c-Kit突變造成Tyrosine kinase異常活化。
CML與GIST都可用標靶藥物Gleevec (Imatinib) 治療。Gleevec是一種Tyrosine kinase inhibitor。

修完微生物學，你知道病毒怎樣控制細胞嗎？
  
Adenovirus是引起感冒常見的病毒，在我學微生物時，書本上有寫它是一個Oncovirus，原因是它的E1A蛋白可與Rb結合，E1B蛋白可與p53結合(如下圖)，如此兩個Tumor suppressor 都被抑制。目前用於製造Adenovirus的 HEK293 cell 就是把Adenovirus的Genome送進Human embryonic kidney cell，篩選出一株Immortalized cell line。值得注意的是，E1A+E1B只能讓人類的胚胎細胞「Immortalized」，但E1A+E1B卻能讓老鼠胚胎細胞(MEF)變成腫瘤。

Adenovirus: E1A與Rb結合，E1B與p53結合。
Simian virus 40: Large T 同時與Rb及p53結合。
Human papilloma virus: E7與Rb結合，E6與p53結合。

 
病毒的蛋白與E1A(Large T 或 E7)結合後，釋出E2F，E2F/DP1合成Dimer促使Arf表現，Arf抑制Mdm2，p53量會增加，壓制G1 phase。上面三種病毒聰明的地方在發展出與p53結合的蛋白，抑制增多的p53，就能讓Cell cycle通過G1 phase，因為S phase 有病毒複製所需的蛋白。

   
正常細胞的Cell cycle運作：E2F與磷酸化的Rb(Rb-P)分開後，一方面促進mRNA轉錄以利S phase蛋白合成，另一方面也促進Arf的mRNA轉錄，穩定p53，減緩G1-S進行的速度(如上圖，p53促使p21、p16、p27轉錄，抑制CDK4/6及CyclinD)，確保DNA合成的品質，避免突變發生。

Adenovirus E1A+E1B、SV40 large T (alone)、HPV E6+E7，在細胞培養特殊情況下都能讓MEF 變成腫瘤細胞，但只能讓人類某些具有分裂能力的細胞Immortalized。
Adenovirus、SV40、HPV的研究說明一件事，細胞癌化之前要經過「Immortalized」。在細胞培養中，我們可以用上面三種方式將正常具分裂能力的人類Epithelial cell或Fibroblast或Stromal cell (Mesenchymal cell) “Immortalized”，在人類癌症發展過程中也有類似的情況，如前述的CML可被BCR-Abl immortalized，GIST可被c-Kit immortalized，這兩種腫瘤如果沒有其它Oncogene參與癌化，Gleevec的治療效果非常好，比較像良性增生；如果有其它Oncogene參與癌化，Gleevec治療效果就會打折扣。

上皮細胞的  “Immortalized” 常是漸進式的，比方說，大腸上皮細胞壽命只有五天，如果有某個負責大腸上皮更新的Stromal cell的某個基因發生突變，造成壽命延長至七天，就會有一群細胞長突起來變成瘜肉；但如果某幾個基因突變造成細胞壽命延長＋分裂加快，瘜肉生長會加速，在病理切片下就會形成Dysplasia。

 
突起來的大腸瘜肉

 
紅箭頭：細胞排列整齊
綠箭頭：細胞排列有點參差不齊
藍箭頭：細胞排列明顯參差不齊(Low grade dysplasia)
黃箭頭：細胞排列嚴重參差不齊(high grade dysplasia)

當突變越來越多，細胞壽命越來越長，到達Immortalized時，細胞會呈現high grade dysplasia，下一步突變，癌細胞就可能發展出來。

另一方面，當細胞分裂越來越快，原本五天分裂一次，現在兩天分裂一次，細胞突變的機會越來越大，癌細胞順著突變終於發展出來。