「腫瘤生物」寫到這裡,我們回顧一下Robbins講肺癌的片段:
p53在46%的Adenocarcinoma of lung及81%的Squamous cell carcinoma of lung有突變。突變的p53*干擾正常p53對Cell cycle G1 phase的運作,因而可能讓 “具有分裂潛力” 的肺或支氣管上皮細胞Immortalized (長生不老)。「Immortalized」是細胞癌化的第一步,已分化完成的細胞很難再Immortalized,比方說,已分化完成的肺或支氣管上皮細胞壽命不超過半年,胃腸上皮細胞壽命不超過一週,這些上皮細胞已無分裂能力,不太可能讓它們在短時間內逆轉成Immortalized cells。如果是負責上皮細胞定期更新的Progenitor cells就有可能在p53突變後,因無法控制Cell cycle的G1 phase步調,而轉變成Immortalized cells,如果再加上一個Ras或EGFR的Activating mutation,就可能進一步癌化。上皮細胞Progenitor cells的來源在骨髓。
除了p53、KRas、EGFR這些肺癌常見的突變基因,我們把上文中提到的基因ALK、ROS1、HER2、c-MET,一個一個拿出來說明一下:
ALK (Anaplastic lymphoma kinase),這個基因最早在淋巴瘤找到(ALK-NPM1),它是第二對染色體發生基因重組,使得ALK與 “NPM1 或EML4” fuse together,如下圖:
上圖情況發生於Anaplastic lymphoma,第二對及第五對染色體發生轉位 (Translocation)。
上圖情況發生於肺癌(~5%)、大腸癌(~2.5%)、乳癌(~2.5%)等
ALK也是一種Receptor tyrosine kinase,其功能不明,經由Gene fusion、Mutation、Amplication而活化。ALK基因在第二對色體上,"Chromosome 2" 有Immunoglobulin k-light chain基因,不難想像這可能是骨髓中B cell發育成熟前,抗體基因錯誤重組,骨髓中有一個原本可能要分化成B lymphocyte的骨髓細胞轉變成肺或支氣管上皮的Progenitor cell,k-light chain基因重組錯誤,形成 EMBL4-ALK fusion gene 而導致ALK活化(猶如Ras*),如果p53也隨機發生突變,情況就如 Ras*+p53*,那個從骨髓來的上皮細胞的Progenitor cell就會癌化。
ROS1情況類似ALK,它也是經由Gene fusion活化ROS1本身的Tyrosine kinase,如下圖:
ROS1的N-terminal會跟各式各樣的Gene fragment產生Fusion,佔Non-small cell lung cancer(NSCLC)約1-2%。
ROS1基因表現並不存在於肺及支氣管上皮細胞,由ALK的情況推知,ROS1 fusion gene可能來自骨髓細胞分化成肺或支氣管上皮的Progenitor cell。Gene-fused ROS1 可能存在細胞膜(Plasma membrane)、細胞質(Cytoplasm)、及高基氏體(Golgi apparatus),要看甚麼基因片段跟ROS1 fuse together。ROS1 fusion gene導致ROS1的Tyrosine kinase活化,也類似Ras*,如果再有一個p53突變,細胞就可能癌化。
HER2是個在腫瘤常見的Overexpressed or mutated receptor tyrosine kinase,訊息傳遞類似EGFR。純粹Her2 overexpression (15-20% NSCLC) or mutation(3% lung NSCLC)不足以讓細胞癌化,如果加上p53突變,細胞就可能癌化。NSCLC: non-small cell lung cancer。
HER1=EGFR=ErbB1
HER2=ErbB2
c-MET也是 receptor tyrosine kinase,在NSCLC有3%突變,致癌機轉類似Ras*+p53*。
寫到這裡,版主要再次強調,生物化學是當今醫學最重要的一門課,現在所有的醫學研究全部匯集在生化,沒有生化,就沒有研究,也沒有現代醫學;不懂生化,你就讀不懂生理、藥理、病理、免疫、微生物,醫學程度停滯在空洞的想像,跟病人從網路上得到的知識差不多。醫學的AI時代即將來臨,病人只要有錢就能買到屬於自己的Precision Medicine,如果你連Lehninger都沒有閱讀的能力,大二修生化時翻開Lehninger就想打瞌睡,建議你不要學醫,因為將來你面對病人時會出現一問三不知的窘境。如Robbins文中所述:Each of these kinases is optimally targeted by a different drug, which has spurred a new era of “Personalized” lung cancer treatment, in which the genetics of the tumor guide therapy. 不只肺癌的治療如此,將來每個病人血中的抗體成份都可以從Precision Medicine買到,病人比醫師更清楚他會得到甚麼樣的感染,醫師要比病人懂更多生化及分生的致病機轉,才能說服病人:I am better than others. 否則兩三下就被病人手中的AI考倒,你還混得下去嗎?
- Nov 23 Thu 2017 12:46
腫瘤生物-9
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