人生沒有用不到的經歷

五十歲以上的醫師過去三十年若沒在基礎醫學上進步，登上講台教學不敢碰G protein，所以有國醫學生說三總主治知識貧乏，這不難理解，因為1970/1980年代課堂上不教G protein，畢業後即使G protein已寫進教科書，也沒時間把它弄懂。關於G protein，只要你能想到的生理反應，G protein都參與其中。在本篇文章，版主把入伍訓讓人變瘦的G protein 所傳遞的訊息整理一下。
   

入伍生已抵達陸官，我們來回顧某位國醫學生在版上提到的G protein coupled receptor (GPCR)。G protein與入伍訓有何關係？如果你讀懂G protein，你會發現G protein不僅是醫學的東西，它還參與人類處於非常狀態下的應變力，入伍訓可以說是十八九歲的人所經歷過最特殊的非常狀態。版主先解答某位M117學弟的生化問題：

昨天有訪客要版主評論「23魔方」基因檢測：
https://www.23mofang.com/

昨晚有一則留言如下：
冒昧請問版主

癌症的轉移(Metastasis)是個複雜的課題，如果癌症不會轉移，治療就簡單多了。醫學對   "Metastasis" 的觀念每十年就有一次更新，1990年代研究細胞Programmed cell death(即Apoptosis~凋亡)時，發現能在組織間隙遊走的細胞，如免疫細胞(Lymphocyte, Neutrophil, Macrophage), Mesenchymal cell, Stromal cell, Fibroblast對Growth factor or Cytokine的反應與身體其它細胞截然不同。我們以肝膿瘍為例，細菌在肝臟建立根據地，Macrophage吞食細菌後分泌各種Cytokines將T cell吸引過來。Helper T cell有能力分泌更多更強的Cytokines來擴大免疫反應，吸引Fibroblast過來分裂，製造纖維結締組織將細菌包圍起來，如下圖：
 

由上皮細胞(Epithelium)衍生的癌症稱之為Carcinoma，所以不要鬧笑話寫出Brain carcinoma這種名詞。Carcinoma排名以乳癌居冠，其次是大腸癌，再其次是肺癌。版主在網誌中寫過好幾次，乳房是封閉的組織，女性乳腺隨月經週期分裂~死亡，儘管每28天才有一次更新，但死亡的細胞沒有排泄的管道，死細胞的蛋白質、脂質、核酸必須經由過氧化作用(Peroxidation)來清除，因而產生過氧化物(ROS, RNS等)與自由基對DNA造成傷害。大腸的總體積遠比乳房大，五天更新一次(相對於乳腺的28天)，但癌症發生率卻比乳房小，主因是大腸上皮細胞死亡可經糞便排出，乳房則沒有出口。人類BRCA1或BRCA2的突變率是0.1-0.2%(每千人之中有1-2人BRCA1或BRCA2有突變)，因BRCA1或BRCA2突變而引發的癌症主要是乳癌與卵巢癌，大腸癌反而較少因BRCA1或BRCA2突變而引發。卵巢跟乳房同樣是封閉的組織，同樣受月經週期影響，但卵巢癌的發生率卻低於乳癌，原因是支撐一個濾泡卵子成熟所需的Granulosa cells約5 x 10⁷，排卵後都會死亡，但ㄧ次月經週期死亡的乳腺細胞超過10⁹，因此乳腺細胞死亡後經免疫細胞吞食所產生的過氧化物較卵巢細胞多十倍以上。BRCA1與BRCA2參與DNA double strand breaks 的Homologous recombination 修復機制，若BRCA1或BRCA2有突變，則DNA double strand breaks只能靠NHEJ(non-homologous end joining)來修復，易累積Passenger mutations，最終導致關鍵性的Driver mutations發生。

由上皮細胞(Epithelium)衍生的癌症稱之為Carcinoma，所以不要鬧笑話寫出Brain carcinoma這種名詞。Carcinoma排名以乳癌居冠，其次是大腸癌，再其次是肺癌。版主在網誌中寫過好幾次，乳房是封閉的組織，女性乳腺隨月經週期分裂~死亡，儘管每28天才有一次更新，但死亡的細胞沒有排泄的管道，死細胞的蛋白質、脂質、核酸必須經由過氧化作用(Peroxidation)來清除，因而產生過氧化物(ROS, RNS等)與自由基對DNA造成傷害。大腸的總體積遠比乳房大，五天更新一次(相對於乳腺的28天)，但癌症發生率卻比乳房小，主因是大腸上皮細胞死亡可經糞便排出，乳房則沒有出口。人類BRCA1或BRCA2的突變率是0.1-0.2%(每千人之中有1-2人BRCA1或BRCA2有突變)，因BRCA1或BRCA2突變而引發的癌症主要是乳癌與卵巢癌，大腸癌反而較少因BRCA1或BRCA2突變而引發。卵巢跟乳房同樣是封閉的組織，同樣受月經週期影響，但卵巢癌的發生率卻低於乳癌，原因是支撐一個濾泡卵子成熟所需的Granulosa cells約5 x 10⁷，排卵後都會死亡，但ㄧ次月經週期死亡的乳腺細胞超過10⁹，因此乳腺細胞死亡後經免疫細胞吞食所產生的過氧化物較卵巢細胞多十倍以上。BRCA1與BRCA2參與DNA double strand breaks 的Homologous recombination 修復機制，若BRCA1或BRCA2有突變，則DNA double strand breaks只能靠NHEJ(non-homologous end joining)來修復，易累積Passenger mutations，最終導致關鍵性的Driver mutations發生。

上一回的腫瘤生物版主先講構成人體最龐大的組織~高度分化的橫紋肌，一旦分化完成即不再分裂，但染色體上的DNA仍會打開從事mRNA的製造，以提供細胞生存所需的蛋白。從我們對基因突變的瞭解可知只要DNA打開就會有DNA double stranded break發生的可能，儘管可能性極低，但人體那麼多橫紋肌細胞，基因不斷活化製造mRNA，人的壽命那麼長，因此只要活得夠久，身上的橫紋肌細胞就會發生基因突變，但突變若發生在高度分化的橫紋肌，極少造成癌症，反而是突變累積多了，橫紋肌會走向死亡，空缺的細胞由Stem cells/Progenitor cells/Stromal cells分化來遞補。Stem cells/Progenitor cells/Stromal cells如果累積突變過多才會引起Sarcoma(Rhabodmyosarcoma)。我們比較Rhabodmyosarcoma與Breast cancer的發生率就知道，人體那麼龐大的橫紋肌組織，Rhabodmyosarcoma的發生率卻遠不及Breast cancer，原因有二：
1. 乳腺上皮細胞隨女性月經週期而分裂~死亡，橫紋肌細胞不常死亡，也無需定期更新。

腫瘤形成一定有基因突變，回顧一下DNA修補：
Base excision repair：鹼基自發性突變的修復。

腫瘤生物寫到第14, 15回時，出現兩個時髦的名詞：
Homologous recombination (HR) 或Homology-directed repair(HDR)

蛋白質的ADP-ribosylation在微生物學有兩個著名的例子：霍亂毒素及白喉毒素。

"染色體轉位" 先要有DNA strand breaks，double strand break(DSB) or single strand break(SSB)。
 

癌症的根本原因是DNA的突變(Mutation)與染色體轉位(Translocation)，沒有這兩者，癌症就不可能發生。突變從何而來？以肺癌為例，抽菸會增加肺癌的發生率，但不抽菸同樣會得肺癌，人體內部因素引發的DNA突變反而是大多數癌症形成的主因。外部因素可以盡量避免接觸致癌物質如戒菸及不吃燒烤/油炸食物，但內部因素防不勝防，它主要來自我們的免疫系統：

醫學生要讀懂癌症，不可不知細胞的生與死。人體的細胞有些十分長壽，可以伴隨成體度過一生，如神經與肌肉細胞；也有十分短命的細胞，例如白血球的中性球(Neutrophil)常態下壽命只有8-12小時，胃黏膜上皮細胞(Surface epithelium of gastric mucosa)的壽命只有三天。Neutrophil與Surface epithelium of gastric mucosa兩種細胞的死亡方式完全不同。維持人體細胞恆定機制的死亡叫凋亡(Apoptosis)，血液中有許多Growth factor，也有許多Death ligand，最重要的Growth factor是EGF，最重要的Death ligand是Fas ligand (FasL)。下圖顯示FasL/Fas-mediated Type I 及Type II apoptosis：
 

醫學生要讀懂癌症，不可不知細胞的生與死。人體的細胞有些十分長壽，可以伴隨成體度過一生，如神經與肌肉細胞；也有十分短命的細胞，例如白血球的中性球(Neutrophil)常態下壽命只有8-12小時，胃黏膜上皮細胞(Surface epithelium of gastric mucosa)的壽命只有三天。Neutrophil與Surface epithelium of gastric mucosa兩種細胞的死亡方式完全不同。

講腫瘤生物不可避免要提到Oncogenic Pathway與Cell cycle，之前提過一些，版主盡量把兩者簡單化。
下圖顯示EGFR 經由Ligand binding (EGF or TGF-a) 後，EGFR "dimer" 把對方磷酸化(autophosphorylation)的部位，以及P-Tyr-SH2-domain proteins (SRC、PI3K、PLC-g、Grb2、SHC、Stat)。所有的訊息都會傳至細胞核，最終的訊息是基因的轉錄(Transcription)以調節細胞生長。

癌細胞從何而來？早期腫瘤生物學的研究聚焦在Retrovirus、Adenovirus、Simian virus 40 (SV40)。這三種病毒的研究揭開人類癌症的奧密。

「腫瘤生物」寫到這裡，我們回顧一下Robbins講肺癌的片段：
 

1981年第一個人類腫瘤的Oncogene~突變的H-ras(記做H-ras*)被發現之後，許多人想用H-ras*讓人類的正常細胞癌化，結果都失敗，尤有甚者，H-ras*在正常細胞表現後，還可能促使正常細胞凋亡(Apoptosis)。

1981年第一個人類腫瘤的Oncogene~突變的H-ras(記做H-ras*)被發現之後，許多人想用H-ras*讓人類的正常細胞癌化，結果都失敗，尤有甚者，H-ras*在正常細胞表現後，還可能促使正常細胞凋亡(Apoptosis)。