目前分類:腫瘤生物 (19)

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癌症的轉移(Metastasis)是個複雜的課題如果癌症不會轉移治療就簡單多了醫學對   "Metastasis" 的觀念每十年就有一次更新,1990年代研究細胞Programmed cell death(Apoptosis~凋亡)時,發現能在組織間隙遊走的細胞如免疫細胞(Lymphocyte, Neutrophil, Macrophage), Mesenchymal cell, Stromal cell, FibroblastGrowth factor or Cytokine的反應與身體其它細胞截然不同。我們以肝膿瘍為例,細菌在肝臟建立根據地,Macrophage吞食細菌後分泌各種CytokinesT cell吸引過來。Helper T cell有能力分泌更多更強的Cytokines來擴大免疫反應,吸引Fibroblast過來分裂,製造纖維結締組織將細菌包圍起來,如下圖:
Liver abscess  

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由上皮細胞(Epithelium)衍生的癌症稱之為Carcinoma所以不要鬧笑話寫出Brain carcinoma這種名詞Carcinoma排名以乳癌居冠其次是大腸癌再其次是肺癌版主在網誌中寫過好幾次乳房是封閉的組織,女性乳腺隨月經週期分裂~死亡儘管每28天才有一次更新但死亡的細胞沒有排泄的管道,死細胞的蛋白質、脂質、核酸必須經由過氧化作用(Peroxidation)來清除因而產生過氧化物(ROS, RNS)與自由基對DNA造成傷害大腸的總體積遠比乳房大,五天更新一次(相對於乳腺的28天)但癌症發生率卻比乳房小主因是大腸上皮細胞死亡可經糞便排出,乳房則沒有出口。人類BRCA1BRCA2的突變率是0.1-0.2%(每千人之中有1-2人BRCA1或BRCA2有突變),因BRCA1BRCA2突變而引發的癌症主要是乳癌與卵巢癌,大腸癌反而較少因BRCA1BRCA2突變而引發卵巢跟乳房同樣是封閉的組織同樣受月經週期影響但卵巢癌的發生率卻低於乳癌原因是支撐一個濾泡卵子成熟所需的Granulosa cells5 x 107,排卵後都會死亡,但ㄧ次月經週期死亡的乳腺細胞超過109,因此乳腺細胞死亡後經免疫細胞吞食所產生的過氧化物較卵巢細胞多十倍以上BRCA1BRCA2參與DNA double strand breaks Homologous recombination 修復機制BRCA1BRCA2有突變DNA double strand breaks只能靠NHEJ(non-homologous end joining)來修復易累積Passenger mutations最終導致關鍵性的Driver mutations發生

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上一回的腫瘤生物版主先講構成人體最龐大的組織~高度分化的橫紋肌,一旦分化完成即不再分裂,但染色體上的DNA仍會打開從事mRNA的製造,以提供細胞生存所需的蛋白。從我們對基因突變的瞭解可知只要DNA打開就會有DNA double stranded break發生的可能,儘管可能性極低,但人體那麼多橫紋肌細胞,基因不斷活化製造mRNA人的壽命那麼長,因此只要活得夠久身上的橫紋肌細胞就會發生基因突變但突變若發生在高度分化的橫紋肌,極少造成癌症,反而是突變累積多了橫紋肌會走向死亡空缺的細胞由Stem cells/Progenitor cells/Stromal cells分化來遞補Stem cells/Progenitor cells/Stromal cells如果累積突變過多才會引起Sarcoma(Rhabodmyosarcoma)我們比較RhabodmyosarcomaBreast cancer的發生率就知道人體那麼龐大的橫紋肌組織Rhabodmyosarcoma的發生率卻遠不及Breast cancer,原因有二:
1.
乳腺上皮細胞隨女性月經週期而分裂~死亡,橫紋肌細胞不常死亡,也無需定期更新

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腫瘤形成一定有基因突變,回顧一下DNA修補
Base excision repair
:鹼基自發性突變的修復。

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蛋白質的ADP-ribosylation在微生物學有兩個著名的例子霍亂毒素及白喉毒素

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"染色體轉位" 先要有DNA strand breaksdouble strand break(DSB) or single strand break(SSB)
Simple strand break  

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癌症的根本原因是DNA的突變(Mutation)與染色體轉位(Translocation)沒有這兩者癌症就不可能發生突變從何而來以肺癌為例抽菸會增加肺癌的發生率但不抽菸同樣會得肺癌人體內部因素引發的DNA突變反而是大多數癌症形成的主因。外部因素可以盡量避免接觸致癌物質如戒菸及不吃燒烤/油炸食物,但內部因素防不勝防它主要來自我們的免疫系統

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醫學生要讀懂癌症,不可不知細胞的生與死。人體的細胞有些十分長壽,可以伴隨成體度過一生,如神經與肌肉細胞;也有十分短命的細胞,例如白血球的中性球(Neutrophil)常態下壽命只有8-12小時,胃黏膜上皮細胞(Surface epithelium of gastric mucosa)的壽命只有三天。NeutrophilSurface epithelium of gastric mucosa兩種細胞的死亡方式完全不同。

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講腫瘤生物不可避免要提到Oncogenic PathwayCell cycle,之前提過一些版主盡量把兩者簡單化
下圖顯示EGFR 經由Ligand binding (EGF or TGF-a) EGFR "dimer" 把對方磷酸化(autophosphorylation)的部位,以P-Tyr-SH2-domain proteins (SRCPI3KPLC-gGrb2SHCStat)所有的訊息都會傳至細胞核,最終的訊息是基因的轉錄(Transcription)以調節細胞生長

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癌細胞從何而來早期腫瘤生物學的研究聚焦在RetrovirusAdenovirusSimian virus 40 (SV40)。這三種病毒的研究揭開人類癌症的奧密。

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腫瘤生物」寫到這裡,我們回顧一下Robbins講肺癌的片段:
Robbins pathology  

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1981年第一個人類腫瘤的Oncogene~突變的H-ras(記做H-ras*)被發現之後,許多人想用H-ras*讓人類的正常細胞癌化,結果都失敗,尤有甚者,H-ras*在正常細胞表現後,還可能促使正常細胞凋亡(Apoptosis)

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Oncogene的發現要歸功於Rous sarcoma virus (RSV)。第一個Tumor suppress gene(TSG)Rb,於1986年被找到,但在此之前,另一個更重要的TSGp53,卻一直被當成Oncogene1970年代,「病毒致癌」是癌症研究的顯學,除了RSV之外,另兩種病毒SV40Adenovirus都能在MEF (mouse embryonic fibroblast)引發腫瘤。

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Oncogene的研究,從1911年發現Rous sarcoma virus(RSV),直到1970年才從RSV找到Reverse transcriptase(RT)。因為有RSV才有RT;RTRSVRNA genome轉成DNAOncogene才會被發現。與Oncogene研究的同時,1971Alfred Knudson研究Retinoblastoma提出了Two-hit hypothesis的觀念。Retinoblastoma是第13對染色體先天有缺失(Deletion)或突變(Mutation),如下圖:
Retinoblastoma cancer  

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1980年代Oncogene的研究模式:
1.
Oncogene表現在NIH3T3 cell MEF cell (mouse embryonic fibroblast),讓細胞轉型(Transform)NIH3T3與MEF都是老鼠的細胞

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醫學研究上,第一個OncogeneSrc,但到目前為止,c-Src與人類腫瘤的發生並無直接或間接的關係。儘管與人類癌症關係不大c-Src 的特殊結構,奠定近代癌症研究的基礎,也開啟癌症標靶治療的新頁。

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Src是第一個被發現的Oncogenev-Src到底怎樣讓雞細胞癌化?從1970Reverse transcriptase被發現,到Src造成雞細胞癌化的機轉被釐清,歷時二十五年,從1995年直到現在c-Src與人類癌症似乎找不到明顯且直接的關係。

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醫學的進步往往在一個關鍵的發現後一日千里1953DNA的反向雙股螺旋被Watson and Crick解析之後,許多研究仍停滯不前,神經生長因子(Nerve growth factor)1956年就被發現,1962年表皮生長因子(Epidermal growth factor)也被發現,這些研究要等到Rous sarcoma virus(RSV)研究的另一項突破才慢慢與腫瘤的發生連接起來。

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國防醫學系大二下開始進入基礎與臨床的整合課程,版主年代大四才碰Robbins病理學原文書,現在大二就要捧著1300多頁的Robbins(如果你想讀的話)。傳統病理診斷以組織切片為主,臨床上最重要的診斷是惡性腫瘤。分子生物學的進步,改變病理診斷的內容,以肺癌為例,EGFR(Epidermal growth factor receptor)是肺腺癌必須檢測的基因,具有某些突變點的肺腺癌對標靶治療特別敏感而有效。因此,在Robbins病理學原文書中增添大篇幅的OncogeneTumor suppressor geneSignal transduction概念:

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