人生沒有用不到的經歷

有人問版主Cancer Biology要讀哪一本書？
Robert Weinberg 的The Biology of Cancer值得讀嗎？
版主認為，花一學期選修Cancer Biology比讀The Biology of Cancer(2013年第二版有點舊)效果好，不懂就直接問老師，原文書(包括Harrison)才能一讀就懂。

Mutant p53 protein monomers are more stable than the normal p53 proteins and can form complexes with the normal wild-type TP53, acting in a dominant-negative manner to inactivate it.
那這時候不是first hit就會使mutant p53去inactivate wild type p53，使p53功能都喪失？為什麼這時還需要second hit才會得到tumor呢？
比如Li-Fraumeni Syndrome為什麼不會出生就因為沒有p53功能，而很快罹患癌症，卻要等到second hit出現呢？

腫瘤生物學在講Tumor suppressor時都會提到Alfred Knudson的Two-hit hypothesis，它完美解釋Retinoblastoma(RB)基因突變引發視網膜腫瘤的機轉，即染色體一股(allele)RB基因先天突變失去功能(First hit)，另一股RB基因仍可正常運作，因而不會出現腫瘤，當有Second hit造成雙股染色體上的RB基因都失去功能時，腫瘤就會發生。

Two-hit hypothesis用在p53有時就行不通了。p53的突變種類繁多，版主暫時將其分為三類：
1.Complete functional loss (突變蛋白是死蛋白)
2.Partial functional loss (突變蛋白仍具p53的部分功能，可視為跛腳蛋白)
3.Dominant negative (突變蛋白強烈抑制wild-type p53的功能)

p53是tetramer，如下圖：
 
四個p53形成tetramer與DNA結合，Tetrameric p53是Transcription factor，經其Transcriptional activation製造出來的蛋白主要攻能是G1 checker、DNA repair及Pro-apoptotic proteins。

如果First hit是p53死蛋白(Complete functional loss)，就會遵守Two-hit hypothesis。

如果First hit的突變p53仍具p53的部分功能，這種跛腳的p53與wild-type(WT) p53結合仍會干擾p53的正常功能，但不致於立刻引發腫瘤，但罹患癌症的機率會大ㄧ些，至於大多少，要看突變的跛腳p53對WT-p53干擾的程度。

如果First hit的突變p53是Dominant negative，它會與WT-p53結合使其完全喪失功能，就是Oncogene。

比方說，約有30-50%胃黏膜層的Intestinal metaplasia可測到p53突變，但通常不會立刻引起胃癌(離癌化還很遠，只是統計上胃癌發生機率變高一點)。然而正常的大腸黏膜p53很少突變，但一有突變可能在短時間內形成大腸癌(The mutant p53 is a dominant negative oncogene)。

問題中的「Li-Fraumeni Syndrome為什麼不會出生就因為沒有p53功能，而很快罹患癌症，卻要等到second hit出現呢？」，其實突變那一個Allele的p53可能是死的p53，Second hit還要看狀況，如果也是死的p53，罹患癌症機會比跛腳的p53大(跛腳仍具部分功能)。First hit也可能造成跛腳p53，病人罹患癌症的機率比正常人會大ㄧ些。如果First hit是Dominant negative p53，病人在嬰幼兒時期就可能罹癌。