人生沒有用不到的經歷

女嬰出生時，卵巢內有100-200萬個原始濾泡(Primordial follicle,即oocyte--卵細胞)，到達青春期時，保留30萬個，青春期結束，剩下6-8萬個。正常情況下，生殖期女性的卵巢一直有數百個Primordial follicle競爭發育為成熟的卵子。每次排卵前，卵巢有20-30個Antral follicle競爭發育為一個Mature follicle。一個Antral follicle有數十萬個Granulosa cell支撐一個卵子細胞，如下圖：
     
圖一：人類卵子的成熟，從原始濾泡(Primordial follicle)到空腔濾泡(Antral follicle)。生殖期女性的卵巢內有各種發育中的濾泡，包括Primary、Preantral、Antral及Mature follicle。

卵子在卵巢的發育簡圖如下：
     
圖二：生殖期女性的卵巢一直有數百個Primordial follicle朝Antral follicle發育，每次月經週期，兩個卵巢20-30個Antral follicle之中，只有一個Antral follicle能發育為Mature follicle，其它Antral follicle競爭下一次發育為Mature follicle。沒發育為Mature follicle的Antral follicle會走向萎縮。排卵後，濾泡發育成黃體(Corpus luteum)。

生殖期女性的卵巢在超音波下顯示不同時期的Antral follicle，如下圖：
   
https://radiologykey.com/the-normal-ovary-changes-in-the-menstrual-cycle/
圖三：生殖期女性的卵巢在超音波下顯示多個Antral follicle，看起來像囊腫(Cyst)。每次月經週期，只有一個Antral follicle發育為Mature follicle。

排卵前，濾泡會破裂，M2 macrophage活化Fibroblast分泌膠原蛋白(Collagen)修復裂口，形成黃體(Corpus luteum)，如果有受精，黃體會分泌黃體素(Progesterone)維持子宮內膜的厚度，幫助受精卵著床。如果沒有受精，黃體內的Granulosa cell會逐漸死亡，被M1 macrophage吞食分解。在某種情況下，M2 macrophage>M1 macrophage，黃體會暫時以Corpus luteum cyst的形式存在，通常這種Cyst(囊腫)會自然消失(M1 macrophage>M2 macrophage)。有時Corpus luteum cyst會引發疼痛，如下面的病例：

   
https://link.springer.com/article/10.1007/s00261-016-0780-1
圖四：25歲女性，週期性經痛，超音波顯示Corpus luteum cyst(A)，開啟Doppler，可見Ring of fire的影像(B)，紅色是流向超音波探頭的血液，藍色是離開探頭的血液。10週後，Corpus luteum cyst變小(C)，通常會消失。

免疫學無處不在，生殖期女性的卵巢內不斷有Antral follicle萎縮，也不斷有未受孕後的Corpus luteum萎縮，M1 macrophage負責吞食死亡的細胞，M2 macrophage負責吸引Fibroblast過來填補空隙，如果空隙沒被Collagen填滿，就會形成囊腫(Cyst)。M1 macrophage與M2 macrophage維持恆定，才不會有囊腫發生。M1 macrophage必須把Antral follicle及Corpus luteum內老化的Granulosa cell盡可能吃乾淨，若有留下空隙，M2 macrophage要分泌Collagen去填補，否則就會有組織液滲進去，產生越長越大的囊腫。

Polycystic ovary syndrome(多囊性卵巢徵候群)是天生的基因造成，世衛組織(WHO)估計6%-13%的女性有此症狀，造成此症狀的基因多且複雜，如下文中的Table 1，列出15個基因。
https://ovarianresearch.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13048-021-00879-w/tables/1 
https://ovarianresearch.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13048-021-00879-w 
多囊性卵巢徵候群的女性不管攜帶哪些基因變異(正常的變異，而非突變)，最後都與卵巢局部雌性素(Estrogen)不足-->M2 macrophage分化缺陷有關。

雌性素(Estrogen)與雄性素(Androgen)都是由膽固醇(Cholesterol)合成：
   
圖五：Testosterone(睪固酮)經Aromatase(CYP19A1基因)催化，將「A環」變成「芳香環」合成Estradiol(雌二醇)。

舉例而言，CYP19A1基因(合成Aromatase)，編號rs2414096 single nucleotide polymorphism，該位置在雙股染色體的鹼基有三種AA,GG,AG，帶有GG genotype的女性(那個位置在兩股染色體上的鹼基都是Guanine)，Aromatase活性較低，發生多囊性卵巢徵候群的機率較高(但不一定會發生)。Macrophage在某種情況下會表現Aromatase，使局部Estradiol增加，促使M2 macrophage分化。

多囊性卵巢徵候群會發生在雌性素的合成過程中(圖五)，多個基因製造出來的酶活性偏低。例如CYP11A1基因Promoter -34的位置，雙股染色體的鹼基可能是TT, TC, or CC，如果是CC genotype，CYP11A1基因活性較低，製造出來的酶(Cholesterol side-chain cleavage enzyme, CSCC)較少，合成的Estradiol也較少，會影響M2 macrophage分化。一名女性，同時攜帶CYP19A1/rs2414096/GG (Aromatase活性較低)與CYP11A1 promoter -34/CC (CSCC活性較低)，罹患多囊性卵巢徵候群的機率將大幅提升，原因是Estradiol偏低，影響M2 macrophage分化，卵巢就常出現沒被Collagen填補的空洞，組織液滲入空洞產生囊腫，由於這種囊腫不會自然消失(圖六a)，越來越大、越來越多的囊腫壓迫卵巢，造成Primordial follicle死亡，並干擾「圖一」的卵子發育。

 
圖六：多囊性卵巢(a)--囊腫不會消失，壓迫卵巢組織，造成卵巢細胞死亡、結痂及纖維化(Type I collagen for scar tissue--疤痕組織的Collagen)。生殖期女性正常卵巢中的Antral follicles(b)若沒發育成Mature follicle，會萎縮被M1 macrophage吞食分解，空隙被M2 macrophage/fibroblast產生的Collagen填補(Type V + Type VI collagen for interstitial tissue--細胞間隙的Collagen)。

多囊性卵巢徵候群的女性，隨著年齡增加，雌性素不足，會表現出中年男性的特徵如肥胖，如果再加上天生脂肪儲存空間少，便會引發第二型糖尿病。這類女性若想懷孕，就要跟年齡賽跑，超過25歲，卵巢空洞越來越多，囊腫也越來越多，越來越大，破壞卵巢組織，終致不孕。