人生沒有用不到的經歷

在急性感染時，Treg cell會抑制感染處之外的全身免疫細胞過度活化造成Cytokines--->Immune cells--->Cytokines--->Immune cells相互刺激的惡性循環，把發炎反應在感染處局部化，防止免疫風暴(Cytokine storm)發生。免疫風暴也是每天都有新病例在醫院出現，如果Treg cell沒有及時出手制止，病況會朝呼吸衰竭/急性腎衰竭--->敗血症--->心臟衰竭惡化下去。遲來的Treg cell可防止敗血症發生，並對損傷的肺臟與腎臟做一定程度的修復。純粹靠藥物(類固醇或Anti-IL-6 antibody)壓制免疫風暴，沒有Treg cell抑制免疫細胞並引導組織修復，僥倖存活的病人可能因全身器官嚴重纖維化而生不如死。

Treg cell對組織的修復，以急性肺炎為例，參考論文如下：
https://www.nature.com/articles/s41420-023-01310-7
 
圖一：Th1--->M1 macrophage--->Neutrophil是對抗細菌或病毒的發炎反應。
Th2--->M2 macrophage--->Fibroblast(Granulation tissue)在發炎反應時將細菌或病毒用纖維組織局部化(Fibrosis，由Type I 及 Type III Collagen構成)。細菌或病毒清除後，Neutrophil會釋出切割纖維組織的酵素(MMP,Matrix metalloproteinase)及各種生長因子(VEGF,Growth factors)促進細胞分裂(AEC II--Type II alveolar cell)，修復肺泡組織，此過程要靠Treg cell調控發炎反應，Fibroblast在Treg cell的調控下，不再分泌纖維化的Collagen，反而是分泌MMP-9分解過多的纖維組織，並依據器官的需求製造正確的Collagen，例如上皮細胞坐落的Basement membrane是由Type IV collagen構成，細胞間隙主要靠Type I+V+VI collagen以不同比例混和構成。當修復開始時，Treg cell抑制Th1 cell主導的急性發炎，並促使Th17 cell分化，建立Mucosa defense against lumg microbiome(肺臟並非絕對無菌，靠Th17建立免疫防線阻擋共生細菌與病毒入侵)如下圖：

 
圖二：當急性感染被T cell immunity局部化，肺泡組織進行修復時，急性發炎(Th1)會被Treg抑制，由較弱的Th17接手，建立Mucosa defense(Treg與Th17的平衡，圖右下方IL-33--->Treg--->IL-13)。Treg cell與M2 macrophage會分泌TGF-b促使Neutrophil死亡，並促使 Fibroblast 建立支撐肺泡細胞的 Basement membrane() 。

上皮細胞遭感染，急性發炎剛開始由Th1/M1 macrophage vs Th2/M2 macrophage的平衡，在Treg主導的修復過程中，Th1/M1--->Th2/M2，最後轉變成常態下的Th17 vs Treg平衡。Th17是呼吸道及腸道對抗共生細菌與共生病毒的T cell immunity。

 
https://www.mdpi.com/2073-4468/12/2/30
圖三：呼吸道與腸道非致病的共生細菌或病毒會活化Th17 cell；致病細菌或病毒會活化Th1/Th2 cell。免疫細胞何時活化，何時死亡，由Treg cell嚴格管控，才有健康的身體。

正常的腸道免疫簡圖：
 
圖四：腸道共生細菌數量超過10的13次方，另外還有原生動物、真菌與病毒。腸上皮細胞膜上有Toll-like receptors(TLR)與C-type lectin receptor(CLR)，細胞內有NODE-like receptors(NLR)與RIG I-like receptor(RLR)，這些PRR(Pattern recognition receptor，圖五)接收外來抗原的Peptide、Glycan、Lipid之後會刺激上皮細胞分泌Cytokines(IL-1b、IL-6)，活化Dendritic cell。Dendritic cell吞食死掉的細菌、病毒、真菌、原生動物後，會分泌IL-1b、IL-6、TGF-b、IL-23，經由Antigen presentation(TCR-peptide-MHC)，促使CD4⁺T cell分化為Th17 cell。Th17 cell分泌IL-21促使MALT(Mucosa-associated lymphoid tissue)中的B cell產生IgA(抗體)；IL-22作用於上皮細胞的IL-22 receptor(IL-22R/IL-10R2 dimer)會促使上皮細胞分泌驅除外來抗原的蛋白--RegIV、S100、LCN(lipocalin)、defensin等。IL-17(主要指IL-17A)可活化並維持MALT的活性，促使MALT內的Th cell活化B cell產生IgA(抗體)。此外，IL-17對上皮細胞的生長、更新、修復也扮演重要的角色。

細菌分解食物殘渣產生的Short chain fatty acids可強化上皮細胞建構黏膜層抵抗外來抗原入侵。細菌分解尿素(Urea)產生的氨氣(NH3)是腸道微生物製造胺基酸的氮(N)來源。正常情況下，適當的NH3可維持共生細菌生長，發酵食物殘渣產生Short chain fatty acids，藉以幫助Th17 immunity鞏固腸道的免疫防線(Gut immune barrier)。異常活化的Th17 clones*會受到Foxp3-negative regulatory T cell(Tr1與Th3)抑制，當Tr1與Th3無法抑制這些Th17 clones*，Foxp3-positive Treg cell會出來抑制，當這些Treg cell都拿這些Th17 clones*沒轍時，難以治療的自體免疫疾病就會發生。

 
圖五：Pattern recognition receptors
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6096630/

年輕人的胃若遭幽門桿菌感染，30-40%的人的胃的免疫系統無法清除幽門桿菌，但大部分都沒有症狀，即是把幽門桿菌當成共生菌，胃內Th17誘導產生的IgA與抗菌蛋白足以把幽門桿菌的數量降到某個無害的程度，在胃鏡下看起來胃黏膜是正常的。幽門桿菌會分泌Urease催化Urea--->NH3，當年紀大了，Th17的免疫活性無法壓制幽門桿菌，幽門桿菌的數量便會增加，NH3的量會增加到破壞Mucosa immune barrier(黏膜免疫屏障)，急性發炎就會出現，Th1/Th2 immunity不斷將幽門桿菌局部化(Fibrosis--Type I 及 Type III Collagen)，但Neutrophil無法清除幽門桿菌(原因不明)，上皮黏膜組織便無法被正常修復，最後Treg只好抑制Th1，促使Th2--->M2 macrophage--->Fibroblast建立一定厚度的纖維化(Fibrosis)結構便可阻擋幽門桿菌入侵，然後重新回到Th17 immunity。如果沒用抗生素清除幽門桿菌，這類病人的胃將因纖維組織堆積而變得粗糙。
 
幽門桿菌引發的胃上皮黏膜凹凸不平的纖維組織堆積。

Treg cell在無法清除外來抗原時修復組織扮演的角色是促使Fibroblast產生Type I 及 Type III Collagen，築一道厚厚的牆來阻擋外來抗原入侵。Pubmed文章大部分的作者都誤以為幽門桿菌無法清除的原因是Treg抑制Th1，用Treg-mediated immune suppression來解釋幽門桿菌造成的慢性感染(完全不通)。真正的原因是自然界有30-40%的人，他們的Neutrophil/Macrophage吞食幽門桿菌之後無法分解這種細菌；因此反過來想，如果Neutrophil/Macrophage吞食與分解幽門桿菌一氣呵成，幽門桿菌便無法在胃裡生存(60-70%的人)。

肺結核也一樣，Pubmed文章大部分的作者都誤以為肺結核的病因是Treg抑制Th1，用Treg-mediated immune suppression來解釋結核桿菌造成的慢性感染，真正的原因是自然界有0.3-0.5%的人，他們的Macrophage吞食結核桿菌之後無法分解這種細菌；因此反過來想，如果Macrophage吞食與分解結核桿菌一氣呵成，就不會發生肺結核。Treg(抑制Th1)-->Th2-->M2 macrophage-->Fibroblast-->Fibrotic wall，如果沒有這道由Treg cell支配免疫細胞建立的牆阻擋結核桿菌，結核桿菌早就瀰漫整個肺臟(Miliary TB)，甚至從肺泡微血管進入血液感染全身器官。

Th1/Th2 immunity包圍細菌，Macrophage吞食+分解，99.5%以上的人感染結核桿菌，不會生病。Macrophage吞食結核桿菌後若無法分解之，Treg會抑制Th1(避免長期產生過多的IL-2與INF-g)，把免疫反應導向Th2-->M2 macrophage-->Fibroblast-->Fibrotic wall，結核桿菌暫時被局部化(如下圖)。在古代，這樣子可以拖很久。
 

   
肺結核的病理切片，機轉是Treg(抑制Th1)--->Th2--->M2 macrophage--->Fibroblast--->Fibrotic wall(粉紅色)。

如果Treg沒發揮上述功能，結核桿菌會快速瀰漫整個肺臟(如下圖，Miliary TB)，在古代，這種病人很快就會死亡。