人生沒有用不到的經歷

黑死病在中世紀造成歐洲近半數人口死亡，病因是鼠疫桿菌(Yersinia pestis)。中國歷史上，南宋亡於蒙古，明朝亡於女真，都與當時鼠疫大流行有關。1880-1950年流行於中國東北與西南的鼠疫，蔓延至印度及東南亞，單在印度和中國，就有超過1200萬人死亡。二戰以後，抗生素廣泛使用，在我們有記憶的年代，病毒對人類的威脅遠大於細菌，本篇來探討這個問題。

1990年以後T cell receptor(TCR)與Major Histocompatibility complex(MHC)的配對研究清楚之後，許多免疫學的矛盾一一被釐清。MHC-I表現在人體所有細胞的胞膜上，CTL用TCR來辨識被病毒或細菌感染的細胞經由MHC-I呈現出來的Peptide為外來抗原。MHC-II只表現在APC(Antigen-presenting cell，包括Dendritic cell、Macrophage、B cell)的胞膜上，Th cell用TCR來辨識APC經由MHC-II呈現出來的Peptide為外來抗原。TCR與MHC之間只有九個胺基酸做為接合點。


圖一：TCR與MHC-II的立體結構關係。


圖二：TCR與MHC-II九個胺基酸的接合點範例，第3號胺基酸懸空，未與TCR及MHC接觸。

細菌與病毒對人類的威脅程度差異在兩者的基因數(細菌>>>病毒)。細菌的基因少則600多個(如黴漿菌)，多則四五千個(大腸桿菌約4500多個)，人類的T cell幾乎都可以辨識細菌龐大數量的蛋白為外來抗原(Non-self antigen)而活化，並將致病細菌局部化。二戰以後，病毒對人類的威脅大於細菌，是因為病毒基因數少，例如新冠病毒只有29個蛋白，因此一定有少數人的TCR無法辨識這29個蛋白被細胞分解後用MCH呈現出來的Peptide為Non-self antigen。如果CTL無法辨識，就無法在鼻咽喉偵察到病毒入侵，如果Th cell也完全無法辨識，那麼即使二十幾歲健康的年輕人，打過兩三劑新冠疫苗，染疫必遭天擇淘汰，沒有解藥。

鼠疫是細菌感染，人類的T cell immunity一定能將鼠疫桿菌局部化(例外極少)，二戰以前，鼠疫之所以可怕，是因為鼠疫桿菌的蛋白會對免疫細胞誘發不可逆的Necroptosis(因人而異)。
Necroptosis of infiltrated macrophages drives Yersinia pestis dispersal within buboes
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30232285/

抗生素改變鼠疫的命運，臨床上實證，只要用抗生素弱化細菌的活性，就能逆轉細菌蛋白對免疫細胞造成的Necroptosis，Macrophage與Neutorphil就能反擊孱弱的鼠疫桿菌。


圖三：Cell survival vs Apoptosis vs Necroptosis
TNF-a與Type I interferon(IFN-a與IFN-b)是發炎反應的重要Cytokines，兩者對免疫細胞行使正常功能扮演重要的角色。TNF-a對免疫細胞傳遞Survival signal，可活化所有的免疫細胞。Type I IFN可促使被病毒或細菌感染的細胞大量表現MHC-I，並促使APC大量表現MHC-II。Type I IFN也是Anti-viral cytokines。在某些情況下，TNF-a與Type I IFN協力作用，會促使免疫細胞加速死亡(Necroptosis)，而非正常情況下的老化凋亡(Apoptosis)。

Apoptosis與Necroptosis是免疫系統維持一定數量細胞的恆定機制。例如一次流感造成咽喉有淋巴球聚集(T cell immunity對病毒的局部化作用)，當病毒被清除後，聚集的淋巴球會就地死亡(Necroptosis)，咽喉腫痛因而消失。在某些情況、發生在某些人身上，病毒或細菌的蛋白可能運用此機制來抑制免疫細胞行使正常功能(TNF-a + Type I IFN + Viral or bacterial proteins X+Y+Z ---->Necroptosis of immune cells)，讓Monocyte/Macrophage/Neutrophil誤入Necroptosis pathway。

「感染」生病其實是常態下「不感染」的例外，比方說肝膿瘍正常不會發生，因為在膿瘍發生前，細菌就被Neutrophil偵察到，並啟動T cell immunity對細菌進行包圍作用，Neutorphil與Macrophage在膿瘍發生之前就進入包圍圈內清除細菌，這是常態。如果細菌的蛋白對Neutrophil造成Necroptosis(這是例外，且因人而異)，T cell immunity仍可對細菌進行包圍作用，但Neutrophil無法進入包圍圈內清除細菌，細菌就會分泌酵素分解包圍圈的Collagen fiber，T cell immunity再對細菌進行另一波包圍，這樣包圍-分解-包圍-分解-------持續進行，膿瘍就越養越大，發燒就醫時用超音波才發現肝臟有一個膿瘍。抗生素發現後，細菌感染不再對人類造成重大威脅，但T cell immunity必須先把細菌感染局部化，否則抗生素會沒效，例如八十歲的老人感染細菌性肺炎，T cell immunity功能不良，無法把細菌完全局部化，用再強的抗生素都沒用。


圖四：肝膿瘍發生時，T cell immunity對細菌的局部化作用正常，但Neutrophil受細菌蛋白的影響，誤入Necroptosis pathway，因此儘管細菌已經被T cell immunity包圍，Neutrophil卻無法正常清除細菌，於是細菌不斷分泌酵素分解包圍圈的Collagen fiber，膿瘍就越養越大。

登革熱病毒會引發Monocyte走向Necroptosis，如果Necroptosis是可逆的，發病後自然會痊癒，不用吃藥，也沒藥可吃；如果Necroptosis是不可逆的，病人必因出血性登革熱而死亡，沒有解藥。