人生沒有用不到的經歷

打過新冠疫苗後，抗體怎樣生出來？
Naïve B cell-IgM在疫苗注射處抓到抗原(Spike protein)之後，如果IgM-Spike protein結合夠緊，Naïve B cell就會活化，回到局部淋巴結(主要在腋下、頸部，但疫苗抗原會經由血液循環全身)進行細胞分裂，然後產生抗體IgM，但單靠Naïve B cell活化產生的抗體僅曇花一現，很快就後繼無力，所產生的抗體抽血也測不到，這種Naïve B cell短暫活化之後，將迅速恢復平靜。

Naïve B cell-IgM抓到Spike protein後，需要Th cell也被Spike protein活化，分泌十幾種Cytokines，該Naïve B cell才會進一步分化、快速分裂，並進行Class switch，製造所需求的抗體。下文Table 1顯示各種Cytokine對B cell分化、分裂、Class switch的影響：
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2014.00065/full
Table 1值得注意的是，某些病毒蛋白會促使IgM-->IgE(需要IL-4、IL-13、IL-21)，引發蕁麻疹。IL-12、IFN- a 、IFN- g 、TGF- b 可抑制IgE產生。注射疫苗或病毒感染是否引發蕁麻疹，因人而異。但麻疹與水痘是病毒先感染上呼吸道，再經由上呼吸道分泌物中的大量病毒感染皮膚上皮細胞。

疫苗注射後，B cell產生大量抗體若能在血中被測到，需要Th cell(CD4⁺ T cell)協助。Dendritic cell(DC)在疫苗注射處吞食外來抗原(Spike protein)，回到腋下及頸部淋巴結，將疫苗抗原分解成九個胺基酸的Peptide，讓T cell receptor(TCR)辨識出Non-self antigen而活化，如下圖：

 
圖一: Activated DC與CD4⁺ T cell(Th cell)進行Antigen presentation，將外來抗原的訊息傳遞給Th cell。

Naïve Th cell活化後會分化成Th1、Th2、Treg、Tfh(follicular helper T cell)。Naïve B cell-IgM抓到病毒蛋白後，若要進一步分化產生大量抗體，需要Th1與Th2分泌Cytokines幫忙，如下圖：

圖二：Th1分泌的IL-2與Th2分泌的IL-4、IL-5對B cell的影響。

所有的免疫細胞都會分泌IFN- g 及TNF- a ，T cell immunity會把這兩種Cytokines提升至巔峰。Th1的專屬Cytokine是IL-2。Th2是IL-4、IL-5最重要的來源。Treg cell會抑制自體抗體(Autoantibody)產生，主要的Cytokine是IL-10及TGF-b 來調節免疫反應 。Tfh會與Follicular B cell(FB)進行Antigen presentation，關鍵的Cytokine是IL-21如下圖：

圖三：Follicular B cell(FB)與Tfh cell進行Antigen presentation。FB-IgM會隨機去抓Spike protein。IgM-Spike protein()被FB吞食分解後，利用MHC-II--TCR將抗原訊息傳遞給Tfh。Tfh會促使Germinal center形成，FB進入Germinal center會將抗體與抗原結合的部位產生突變，製造專一性較高的抗體，新的B cell clone就會產生。


圖四：Primary lymphoid follicle要形成Germinal center(Secondary follicle)必須有Th1+Th2+Tfh協助。上面的Follicular B cell活化後，會進入Germinal center進行Somatic hypermutation，將抗體與抗原結合的部位突變，就有機會產生專一性高的抗體(X)。請注意，有機會不代表一定會，約0.2%的台灣人打新冠疫苗不會產生Anti-spike protein Ab。另一種新的B cell clone是經由骨髓的B cell progenitor抗體基因重組產生(Y)，也需要Th1+Th2+Tfh協助，需時3-6個月。X產生的機率大於Y。抽血測到的抗體，無法區分X or Y。
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上呼吸道病毒感染，T cell immunity活化後，經由FB-Tfh產生的抗體已不重要，下圖在網誌中出現許多次：
   
圖五：抗體與病毒結合是防止病毒進入細胞繁殖的基本防線，B1a產生的Natural antibody先與病毒結合，然後被Macrophage吞掉，如果病毒沒被立刻清除，B1b-IgM會去抓病毒，如果能抓到，B1b-IgM-virus會回到局部淋巴組織活化分裂，產生更多的IgM去抓病毒。淋巴組織中的MB-IgM也會去抓病毒，然後活化分裂，產生更多的IgM去抓病毒，如果這樣就能中和病毒，感染就此停止，不會有明顯的感冒症狀。

下圖是B1b、Marginal zone B(MB)、Follicular B(FB) cell的位置:

圖六：鼻腔淋巴組織的分布(兔子)--FAE: follicle associated epithelium, HEV: high endothelial venule, I-fol: primary lymphoid follicle, II-fol: secondary lymphoid follicle
請注意B1b、Marginal zone B cell(MB)、Follicular B cell(FB)的位置，只要有CTL能偵察到病毒入侵，戰場就在這裡，即鼻咽喉上皮細胞黏膜淺層。如果B1b-IgM與MB-IgM抓到病毒後回到I-fol進行細胞分裂產生的抗體能中和病毒，NK cell與CTL能迅速清除細胞內病毒，就不會有明顯的症狀，FB也不會經由Tfh活化。

一旦CTL-->Dendritic cell/Th cell-->Th1/Th2/Tfh/Treg發生，代表B1b/MB/NK cell/CTL無法阻擋病擴散，T cell immunity就會活化，Th1/Th2 cell會刺激B1b與MB分裂，Tfh會促使FB分裂並進入II-fol內的Germinal center進行Somatic hypermutation，產生專一性較高的抗體。

細胞被病毒感染時會分泌IL-1 b 吸引各種免疫細胞過來，其中NK cell與CTL會殺死被病毒感染的細胞，釋出病毒，並摧毀之。Macrophage吞食病毒後會留在原地分泌各種Cytokine與Chemokine，在感染處形成一個Hot spot。Dendritic cell吞食病毒後會回到上皮黏膜層下方的淋巴組織，活化Th cell，使所有的T cell與B cell快速分裂，然後Hot spot的Cytokines吸引T cell與B cell到感染處，在那兒形成數以百計或千計的小淋巴組織，想像每個小淋巴組織是軍隊中一個連的兵力(120人，淋巴細胞，即B cell與T cell)，對病毒進行包圍作用的兵團作戰。包圍作用很原始，就是Treg 與 Macrophage分泌TGF-b把Fibroblast cell吸引過來分裂，並製造Collagen fiber(類似工兵)將感染區包圍起來。一旦病毒被局部化，症狀就會緩解七八成，剩下的清理戰場工作，就由包圍系統中所有的細胞(被病毒感染的上皮細胞與免疫細胞)分泌的IFN- a/b 來抑制細胞內的病毒RNA複製及蛋白質合成。下圖是新冠肺炎的肺臟組織病理切片。


圖七：T cell immunity對病毒形成包圍圈。紅箭頭是淋巴細胞(T cell與B cell)，綠箭頭是Fibroblast(狹長梭狀)。大黑箭頭的位置是小血管，本來只有一層血管內皮細胞，在發炎反應之下也被Fibroblast分泌的纖維組織包起來變厚，防止病毒從小血管進入血液循環全身。可以想像這個區塊的病毒被六個連(小淋巴組織)的兵力包圍。
https://www.medintensiva.org/es-histopathological-features-in-fatal-covid-19-articulo-S0210569121000231

下圖流感病毒的B1 response(B1b)、EF(Extrafollucular) response(MB)、GC(Germinal center) response(FB)所產生的抗體。

https://www.jimmunol.org/content/202/2/351
圖八：GC response(FB) 要感染七八天後才會出現，此時T cell immunity早已將病毒局部化，鼻咽檢體的病毒量(Viral load)也早已下降。因此對該次感染有用的抗體來自B1a + B1b + MB；FB(定為FB1)所產生的抗體用處不大，只能用於下一次同一種病毒感染。但下一次有明顯症狀的感染一定會突破FB1，有用的抗體必須從10¹¹篩選(圖五)，因此累積的FB1 + FB2 + FB3 + -----------永遠不會對下一次有明顯症狀感染發揮主要的中和病毒效用。一歲以前定型的10¹¹ Naïve B cell clones才是對抗新的突變病毒Innate immunity最重要的抗體來源。疫苗的用處極微。抗體的「大用」在出生六個月產生的那10¹¹個B cell clones，此後人一生之中所產生的(X+Y)n 的總數都是10¹¹的零頭。