人生沒有用不到的經歷

有人問，為何版主會說絕大部分的Follicular B cell經由Germinal center somatic hypermutation之後製造出來的抗體仍然是Non-specific？在回答此問題之前，版主要強調，這裡寫的東西是最貼近臨床的實用知識，不是拿來考試用的。我們先來看下面的圖示：

 
Pro-B cell與Pre-B cell在骨髓進行heavy chain VDJ/light chain VJ recombination，基因重組是隨機的，B1 cell與B2 cell 的VDJ/VJ組合應該是大同小異。

B1a cell可持續產生抗體，是為Natural antibody，種類繁多，Non-specific，對自然界各種細菌與病毒都有某種程度的結合。B1b, Marginal zone B cell, Follicular B cell，若沒遇上外來抗原，不會活化產生抗體。臨床上最常見的兩種病毒感染是流感病毒及B型肝炎病毒，兩者引發的抗體截然不同。

人類對流感病毒所產生的抗體很雜，其實人類與生俱來就有Natural antibody可與各種流感病毒結合，因此即使流感大流行時，95%以上的人都沒事。一旦流感病毒入侵呼吸道上皮細胞，建立根據地之後，B1b與Marginal zone B cell會先出動活化產生抗體來應急(Extrafollicular antibody production)，問題是哪些B cell會活化？這就好像戰時徵兵一樣，先募集幾萬或幾十萬人，訓練之後，某些人就是特別會打仗。B cell的聚集也一樣，Membrane-bound IgM如同士兵手中的槍，有的IgM會去抓入侵的抗原，有的不會，有的抓得很緊，有的抓得不緊。打仗時，只要士兵手上有槍，多多少少都有一點用處。Extrafollicular B cell的IgM抓抗原抓得越緊，越容易活化分裂產生與抗原結合的IgM。

流感嚴重時，新的Lymphoid tissue會聚集在咽喉，Follicular B cell(FB cell)會被Th1/Th2 cell產生的Cytokines活化。哪些FB cell會活化？看看下圖：

 
抗原只要能與Membrane-bound IgM有一定程度的結合，都會被FB cell吞進細胞，然後把抗原訊息傳給Follicular helper T cell (TFH)。TFH產生Cytokines 刺激FB cell活化分裂並進入Germinal center進行Somatic hypermutation，產生更精緻專一性較高的抗體。

另一種抗體產生的模式是Antigen-presenting cell將抗原訊息傳至骨髓，引起Pro-B cell與Pre-B cell VDJ/VJ重組，再進入Lymphoid tissue的Germinal center進行Somatic hypermutation，這種從骨髓 "訂做" 的抗體才能稱為Specific antibody。B型肝炎病毒感染所產生的Anti-HBe與Anti-HBs則屬於這種抗體：

 
人類沒有Natural antibody能有效對抗B型肝炎病毒感染，如上圖，Anti-HBc IgM於CD8⁺ T cell 破壞肝臟後才產生(ALT上升)，經Class switch後產生Anti-HBc IgG，兩種抗體主要是由Follicular B (FB)cell產生。人類與生俱來就有一種Naïve FB cell其Membrane-bound IgM可與HBc做緊密的結合，因此當HBV viral particle被CD8⁺ T cell破壞後，HBc釋出進入血液中就會引起該Naïve FB cell活化分裂。

 
Anti-HBc IgM/IgG都沒有對抗(中和)病毒的效用，因為HBc位於病毒內部(如上圖)，Anti-HBc無法對抗完整具有感染力的HBV particle。

Anti-HBe 要感染三個月才會製造出來，Anti-HBs要感染六個月才製造出來，因為人類沒有與生俱來的Naïve FB cell with membrane-bound IgM against HBe and HBs。Anti-HBe與Anti-HBs的產生是Antigen-presenting cell吞食HBV病毒碎片後將抗原訊息傳至骨髓，引起Pro-B cell與Pre-B cell VDJ/VJ重組，再進入Lymphoid tissue的Germinal center進行Somatic hypermutation所產生的Specific antibody。HBe位於病毒內部，Anti-HBe也沒有對抗完整HBV particle的效用。

人類對抗流感病毒，抗體的效應扮演重要的角色，B1與B2 cell都會進行抗體VDJ/VJ的基因重組，重組是隨機的，B1與B2兩者重組的結果應該大同小異。Non-specific Natural antibody可阻撓流感病毒入侵，如果此道防線被突破，B2的Follicular B cell所產生的抗體應該以Natural antibody為藍本改造(Somatic hypermutation)使其較具專一性，至於從骨髓訂做出來的抗體，(如果有)至少要花兩三個月，真的緩不濟急。對於B型肝炎病毒初次感染，Specific antibody幾乎沒有用處(Specific antibody anti-HBs要感染六個月才生出來，緩不濟急)，70%的人能靠Th1 immunity清除病毒，並於三個月產生Anti-HBe(此時感染已痊癒)，六個月產生Anti-HBs，Th2 immunity引發的non-specific antibody可能有阻擋血液中的病毒感染已被Th1 immunity清乾淨的肝細胞。此外Th2 immunity引發的non-specific antibody會在某些病人引起Serum sickness-like syndrome (Ab-Ag immunocomplex-induced diseases)，由此可知急性期的Th2 immunity會促使B2 cell產生大量Non-specific antibodies weakly binding to HBV particle, leading to immunocomplex precipitation。另外30%的人感染B型肝炎後無法用Th1 immunity清除病毒(慢性肝炎)，這些人也無法如期產生Anti-HBe 與 Anti-HBs。