人生沒有用不到的經歷

回到1980年代初期免疫學只有少少幾種Cytokines (IL-1, IL-2, IFN-a, IFN-b, IFN-g)，TNF-a正式寫入教科書已是1980年代晚期，即使到現在，這六種Cytokines仍是初學者需要建立的核心概念。

細菌或病毒入侵上皮細胞時，IL-1b最早被上皮細胞釋放出來吸引各種免疫細胞至感染處。Lymphocyte、Neutrophil、Macrophage、Dendritic cell 、Eosinophil、Basophil等免疫細胞與外來抗原接觸後都會分泌多種Cytokines，但以重要性、多樣性及持久性而言，Macrophage與Dendritic cell所分泌的Cytokines對接下來的免疫反應最重要，兩者被IL-1b活化後可分泌多種Cytokines，除了上述的IL-1b, TNF-a, IFN-g, IFN-a, IFN-b之外，還有：
IL-6 ----維持抗體分泌
GM-CSF ----促進骨髓Neutrophil及Monocyte的分化及成熟
IL-12, IL-18, IL-23, IL-27 -----Th1分化
IL-15, IL-19, IL-20, IL24, IL-26 ----Pro-inflammatory
IL-31, IL-32, IL-33, IL-36 ----Pro-inflammatory
IL-8及其它CCL CXCL Chemokines -----吸引免疫細胞至感染處
IL-10, TGF-b ----Anti-inflammatory

急性感染發生時，若病毒或細菌無法及時清除，IFN-a,IL-12, IL-18, IL-23, IL-27會誘導Adaptive immunity，Th1 cell會先發育出來分泌IL-2及更強的IFN-g，否則Th2 cell會欲振乏力。Th2 cell由IL-2, IL-4, IL-5誘導分化出來，Th2 cytokines (IL-4, IL-5, IL-9, IL-13)的主要功能是吸引Follicular B cell (Naïve B cell)至感染附近參與新的Lymphoid tissue的形成。

Th1 cytokines主要有三個，即IL-2, IFN-g, TNF-a。TNF-a在免疫反應的重要性是維持免疫反應的熱度，如果沒有足夠的TNF-a，免疫反應很快就會冷卻。另外一個重要的Cytokine是IL-21，可由Th1及Th2 cell分泌；IL-21可促進Follicular helper T cell (TFH)與Naïve B cell在新生的Lymphoid tissue內互動，即TFH刺激Naïve B cell在Germinal center進一步分化並分泌抗體。不要忘了IL-6，它是B cell growth factor可主導抗體的分泌量，如果缺少IL-6，抗體的產生會出現缺陷。最後補充兩點：IL-33可強化Th2 cytokines的分泌，IL-15可強化Germinal center B cell的分化。

細菌或病毒感染後，大量原本不存在血液中的新抗體產生很重要，Naïve B cell經由TFH「Help」進入Germinal center進行Somatic hypermutation，就能製造更精緻的抗體(幾乎都是Non-specific antibodies)來阻擋抗原向外擴散。下一步是Class switch，主要是從製造IgM的B cell轉變成製造IgG的B cell。
IL-4偏向IgG1, IgG4, IgE class switch
IL-10偏向IgG1, IgG3, IgA class switch
IL-13偏向IgG1, IgG4, IgE class switch
IL-21偏向IgG1, IgG3, IgA, IgE class switch
IL-6, IL-10, IL-15可促進IgM, IgG, IgE的產生
IL-12可促進IgM的產生

Th1的主要功能有二：
1. 促成Th2發育，產生種類夠多(Numerous clones)、量夠大的抗體來阻撓入侵的抗原擴散。
2. 擴大免疫反應，對入侵的抗原進行包圍作用。如果是病毒入侵，則促使被包圍的組織中的免疫細胞及非免疫細胞分泌各種IFN-a/b/l，清除病毒。如果是細菌入侵，則吸引Fibroblast過來分泌纖維結締組織，困住細菌。

免疫系統若一時無法清除外來抗原，不會蠻幹，會適時休戰。
1. Type I (IFN-a/b) 及Type II (IFN-g) IFN 剛開始時是Pro-inflammatory，休戰時是Anti-inflammatory。
2. Macrophage剛開始時是M1 (Pro-inflammatory)，休戰時是M2(Anti-inflammatory)：
 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6032107/
3. 休戰時Th1/Th2皆有相對的Treg分泌IL-10及TGF-b抑制Th1/Th2活性。
4. 休戰時M1 macrophage及Th1/Th2仍維持相當強度的低活性，免疫反應由低強度的Cytokines-IL-X (IL-15, IL-18, IL-21, IL-32, IL-33, IL-36)繼續維持著，若X=15，則休戰狀態下的免疫反應可簡化成：
 
上圖免疫系統的休戰狀態，台灣臨床上最常見的案例是B型肝炎病毒感染，急性期經4-8週，ALT就會恢復正常或在100 U/L上下起伏，休戰狀態病毒於六個月若沒被清除就會持續休戰成慢性肝炎狀態---ALT正常或在100 U/L上下起伏，偶而會出現CD8⁺ T cell再度攻擊肝細胞，ALT飆高數週後又進入休戰狀態。

細菌感染時免疫系統的休戰狀態很容易造成誤診，下面有一個最近的病例：
64歲男性平常工作很忙，自己感覺「病了好久卻沒時間來看病」，門診時主訴上腹悶脹、食慾不振兩週，感覺一直想清喉嚨、吐口水，原本是被診所醫師轉來做胃鏡，看是否有胃食道逆流。如果胃腸科醫師只看肚子的疾病，可能錯過肺膿瘍，如果胸腔科醫師只看胸腔疾病，很可能把肝膿瘍誤診為流感。

他的主訴有點複雜，門診時量體溫正常，開KUB檢查單時，我順便點了CXR。KUB看起來正常，CXR倒是出乎意料之外：
 

電腦斷層影像如下：
 

診斷是Lung abscess (肺膿瘍)，經Tazocin + Azithromycin治療後痊癒，但沒找到是何種細菌引起的Lung abscess。