人生沒有用不到的經歷

Interleukin-X到2019年，X已累積到41。IL-41存在於乾癬性關節炎(Psoriatic arthritis)的關節腔(Synovial cavity)，其分泌可被TNF-a + IL-17兩種Cytokines誘導出來，功能尚不清楚。
https://www.nature.com/articles/s41584-019-0314-7
X=41大概已達極限，若再有新的Interleukin被發現，對免疫學的影響也不會很大。
The immunoregulatory cytokine IL-41 (also known as meteorin-like protein) is expressed at high levels in the synovium of patients with psoriatic arthritis (PsA), compared with patients with osteoarthritis (OA). IL-41 is also present at the enthesis, the primary inflammatory site of PsA, where it is produced primarily by entheseal stromal cells. Expression of IL-41 by entheseal stromal cells can be further induced by stimulation with IL-17A/F and TNF. The functional effects of IL-41 in psoriatic inflammation remain unclear.

2018年有一篇Review article寫「IL-30~IL-40」：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6206549/
Table 1 有IL-30~IL-40的綜合整理。

為何免疫系統需要那麼多種Cytokines？
免疫反應有四種主要的Cytokines—即IL-1b, TNF-a, IFN-g, IL-2。Th1 cell是分泌IFN-g與IL-2最強的免疫細胞，IFN-g與IL-2夠多，Th2的強度才會跟著提升。一波Th1/Th2提升後，免疫反應若無法清除外來抗原，Treg會壓制Th1/Th2的活性。這樣一波一波提升~壓制~提升~壓制，若抗原仍無法被清除，免疫系統會先把抗原「局部化」，接下來Th1/Th2的活性若持續提升，高活性的IFN-g與IL-2勢必會對人體造成巨大的傷害，Treg cell會分泌IL-10及TGF-b壓制Th1/Th2，此後免疫反應會轉至慢性發炎狀態，如下圖：
 
X=IL-15, IL-17, IL-19, IL-20, IL-21, IL-24, IL-26, IL-32, IL-33, IL-36, or IL-39。
圖一：Th1/Th2 immunity在感染初期被活化後，如果引發的免疫反應無法有效清除入侵的細菌或病毒，為避免過強的免疫反應傷及非免疫細胞與組織，Th1/Th2 immunity會被Treg及Anti-inflammatory cytokines抑制，接著免疫反應由IL-15~IL-39的某些Interleukins與IL-1b, TNF-a相互影響(三者其中之一存在即可促使細胞分泌另外兩者)，維持免疫反應的熱度，感染走入慢性階段。

如果X是IL-17, 
Y=IL-19, IL-20, IL-24------

如果X=IL-21
Y=IL-10 (Breg), IL-2 (Th1), IFN-g (NK, Tc and Th1), CXCL8+IL-8(Macrophage)------

如下圖二，IL-21的功能十分複雜，主要由活化的CD4+ T cell及NKT cell (Natural killer T cell)分泌，之前寫過，它促進Follicular helper T cell (TFH)與B cell組成Germinal center，並參與B cell在Germinal center進行Somatic hypermutation及Class switch。
 
圖二：IL-21所參與的複雜功能
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0171298515300723 

IL-X的功能在維持慢性發炎，例如在HBV/HCV/HPV感染時，慢性發炎存在期間可誘導感染組織內的免疫細胞及非免疫細胞產生IFN-a/b/l來清除病毒，因此許多人在感染HBV/HCV/HPV後不知不覺中病毒就被清除了，病毒感染初期可能有短暫的Th1/Th2 immunity引起類似輕微感冒的身體不適。
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圖一慢性發炎由IL-Xs接手與IL-1b/TNF-a相互刺激在局部感染處刺激IL-Ys分泌，關於「X」我們從IL-30慢慢看下去：
請參考https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6206549/ Table 1

IL-30
IL-30其實就是IL-27 dimer的p28。IL-27是一種Anti-inflammatory cytokine。

IL-31
IL-31主要由Th2 cell分泌，Macrophage及Dendritic cell也會分泌IL-31，它ㄧ方面抑制Th2 cell，但過多可能引起異位性皮膚炎(Atopic dermatitis)。
 
圖三：IL-31引起Atopic dermatitis的機轉
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/all.13239
1. Th2分泌過多的IL-31
2. IL-31對keratinocyte的影響是降低Filaggrin表現，導致Epithelial barrier發生缺陷。
3. IL-31對神經末梢的影響是造成神經纖維延長，引起皮膚發癢。

IL-32
IL-32是一種Proinflammatory cytokine，各種免疫細胞及上皮細胞都會分泌，可視為IL-X之一員，它參與各種細菌及病毒感染後的慢性發炎反應，是典型的「IL-X」，請參考下文：
https://jlb.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1189/jlb.4RU0416-175RR

IL-32若在腸道異常過多分泌，可能引發Inflammatory bowel disease，其發炎效應可能轉移至關節引起Rheumatoid arthritis。

IL-33
IL-33來自各種免疫細胞、上皮細胞、Fibroblast、血管內皮細胞；它可促使Th2 cell分泌IL-4, IL-5, IL-13，因此可能引起過敏反應。另一方面，IL-33也可視為IL-X之一員，其Receptor是ST2/IL-1RAcP dimer，IL-33作用於免疫細胞的IL-33 receptor可促使IL-1b及TNF-a分泌。

 
圖四：Pre-IL-33主要來自上皮細胞死亡後自細胞核釋出，經Protease切割後形成Active IL-33。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/imr.12619?sid=nlm%3Apubmed 

IL-34
IL-34是一種Treg-specific anti-inflammatory cytokine，但它可促進Myeloid cell proliferation。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4607123/

IL-35
IL-35是一種Anti-inflammatory cytokine，由Treg及Breg cell分泌，適量可調節免疫反應，若分泌過多可能造成免疫系統無法清除早期的癌細胞，若分泌過少可能引發自體免疫疾病如Multiple sclerosis。
 
圖五：IL-35與Cancer /Autoimmunity的關係
https://clincancerres.aacrjournals.org/content/22/20/4973

IL-36
IL-36是一種Pro-inflammatory cytokine(IL-X的一員)，免疫細胞及腸道或皮膚上皮細胞都會分泌，若適量可參與腸道上皮組織修復(Epithelial barrier的建立)，若過量可能引起Inflammatory bowel disease。皮膚也一樣，IL-36若適量可參與Epithelial barrier的建立，若過量可能引起乾癬(Psoriasis)。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5788690/

IL-37
IL-37是一種Anti-inflammatory cytokine，由Epithelial cell, Keratinocyte及各種免疫細胞分泌，若分泌不足可能引發過敏性及自體免疫疾病。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1359610119301091

IL-38
IL-38是一種抑制IL-36功能的Cytokine(anti-inflammatory)，主要由Epithelial cell, B cell 分泌，若分泌不足可能引發過敏性及自體免疫疾病。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6023968/ 

IL-39
IL-39可能是一種Pro-inflammatory cytokine，主要由Macrophage, Dendritic cell, B cell 分泌，仍是一種Theoretical cytokine in human。
https://link.springer.com/article/10.1007/s00011-019-01235-x

IL-40
IL-40主要功能是B cell發育及促使腸道Peyer’s patch分泌IgA。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5667921/