人生沒有用不到的經歷

細菌感染時最先抵達感染部位的免疫細胞為何？
A) Th

B) Tc

C) B cell

D) Neutrophil

E) Macrophage
1980年代的標準答案是「Neutrophil」，但現在這是錯誤的觀念。

細菌為何會引起感染？首先它必須克服Natural antibody及其它存在人體內因以前接觸過的抗原，由Memory B cell產生的抗體。若沒有抗體黏附在細菌外膜上，Neutrophil很難及時發現入侵的細菌。

 
在Neutrophil的胞膜上有Fc receptor及Complement receptor (CR)分別與Antibody的Fc portion與Cleaved complementC3b結合。Antibody與C3b黏附在細菌的外膜，給Neutrophil追蹤的信號，細菌便很容易被Neutrophil追上而吞食。下面的網頁有一段「Neutrophil chasing bacteria」的影片：
https://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/index.php/Movie_-_Neutrophil_chasing_bacteria

細菌入侵上皮細胞 “造成感染”，代表體液中現存的Natural antibody (由B1a B cell 持續產生) 已擋不住細菌在人體建立感染基地，即Neutrophil無法靠Natural antibody黏附細菌外膜來辨識細菌入侵而及時予以清除。細菌入侵黏膜層，上皮細胞(皮膚上皮、呼吸道上皮、消化道上皮、泌尿道上皮等)首當其衝。上皮細胞胞膜上的Toll-like receptor (TLR)與細菌的Lipopolysaccharide (LPS)結合後會促使上皮細胞分泌IL-1b及IL-18。IL-1b會吸引免疫細胞至感染處，IL-18會促使免疫細胞釋放IFN-g。哪些免疫細胞會被吸引過來？光有Neutrophil來是沒用的，因為現有的抗體無法黏附在細菌外膜讓Neutrophil辨識而吞食。當Natural antibody失效，細菌入侵，B1b、Marginal zone(MZ)、Follicular B cells都會從血中及局部淋巴結被IL-1b吸引過來製造新的抗體黏附在細菌的外膜上，尤其是B1b及MZ B cell所產生的抗體(T-independent)在感染初期扮演重要的角色，如果T-independent  B cell activation  所產生的抗體有效，感染就此結束，人體也許沒有感覺，或者只有輕微的不適。

所以說，細菌感染時最先抵達感染部位的免疫細胞為何？是Neutrophil嗎？不見得！B cell也許比Neutrophil更先抵達感染現場，硬要比較誰先到達已經沒有意義了。

我們以常見的Pneumococcal infection為例，細菌入侵後，Natural antibody先去擋，若擋不住，B1b及MZ B cell過來分泌抗體，此時大部分的人會從B1b cell篩選出比較專一的Anti-pneumococcal polysaccharide antibody(a-pcps Ab)，這種人可能一輩子都不會得到Pneumococcal pneumonia。若沒有a-pcps Ab產生，得到Pneumococcal pneumonia的機率會增加。

上述T-independent antibody production若也無法阻擋細菌入侵，局部感染處的Cytokines種類及量就會增加來建立Adaptive immunity (Th1/Th2 immunity)。其實Macrophage及Th cell也會同時抵達感染現場，視Cytokines分泌的種類及量來進行兵力佈署：
Th1 的分化需要IFN-a, IL-12, IL-18, IL-23, IL-27，來產生大量的IFN-g, IL-2, TNF-a擴大免疫反應。
Th2的分化基本上需要IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, TGF-b, IFN-g，但T-dependent antibody production from follicular B cell需要更多種Cytokines，如下文：
https://wleemc.pixnet.net/blog/post/119340208

Pneumococcal pneumonia 一旦形成，代表細菌從口鼻咽喉進入氣管(Trachea)、主支氣管(Bronchus)、小支氣管(Bronchiole)，到達肺泡(Alveolus)，Neutrophil都拿它沒轍，由此可知，光靠Neutrophil而沒有Antibody做Opsonization是沒用的！Anyway, 細菌終究到達Alveoli，Follicular B cell所產生的抗體若有效就不會引發X光片出現的肺炎(Pneumonia)，換句話說，Pneumococcal pneumonia一旦成形，即代表人體的免疫反應已無法清除Streptococcus pneumoniae這隻細菌。

 
上圖的Pneumonia 剛開始是1 cm，慢慢擴大為10 cm，Neutrophil為何無法吞掉細菌？原因有二：
1. Follicular B cell無法產生好的抗體黏附細菌。
2. 細菌操控Cytokines的分泌，Neutrophil在TNF-a及IFN-a的作用下走向Apoptosis或Necroptosis。

下面有兩個問題：
1. Follicular B cell會產生專一性抗體對抗Streptococcus pneumoniae這隻細菌嗎？
Ans: 通常不會。即使Follicular B cell進入Germinal center進行Somatic hypermutation也無法產生Specific antibody against Streptococcus pneumoniae，但Follicular B cell所產生的Non-specific antibody可能有效(細菌被清除，沒有臨床上診斷出的Pneumonia)，也可能沒效(細菌擴張演變成Pneumonia)。版主認為有效的機會較大，因此大部分的人一生之中不會罹患Pneumococcal pneumonia。
2. Pneumonia 10公分，那T cell在幹嘛？
Ans: T cell很忙，因為Follicular B cell的進一步分化是T-dependent，T cell正使出渾身解數逼Follicular B cell弄出有用的抗體，如果逼得出來就不會有10公分的Pneumonia。然而Follicular B cell經由Somatic hypermutation產生的抗體畢竟夠複雜仍能阻撓細菌快速擴散(如上之CXR，細菌只在局部擴大，不會直接瀰漫至整個右肺); 儘管T cell immunity節節敗退，其所分泌的Cytokines仍不斷吸引Fibroblast過來分泌纖維結締組織包圍細菌，但都徒勞無功，結果細菌一直向外擴散，Non-specific antibody不斷阻撓細菌擴散，Fibroblast不斷築牆包圍細菌，Pneumonia 範圍也越來越大，在沒有抗生素的年代，罹患這種Pneumonia必死無疑。

下面有幾個醫學生的問題：
1. B1a細胞一開始會經過隨機recombination，並不需抗原刺激。那親和力不佳的天然抗體(及B1a cell)會因此被淘汰嗎？還是不管，繼續分泌？
Ans: Natural antibody是演化壓力形成的，如果VDJ recombination無法產生夠多夠雜夠好的Natural antibody足以對抗環境中隨時伺機入侵人體的病菌，這種人在數十萬年前就被淘汰了。

2. 若有生效的天然抗體，分泌該抗體的B1a cell是否會因而增殖，以增加該系抗體產量?(因為亂槍打鳥，只求打中，但有效的彈藥不夠多，似乎效果也是有限)
Ans: 成人的 B1(a & b) cell 在骨髓有Progenitor cell 完成VDJ recombination之後，進入脾臟以備不時之需(分裂)。

3. 動到MZ B cell後產生的記憶細胞可以延續到次級免疫反應？還是要動到Follicular B cell 才行？(簡單來說，要多大的動靜，才有機會留下記憶細胞延至次級免疫反應?)
Ans: Primary 與 Secondary immunity沒有清楚的界線，只要Natural antibody失效，Secondary immunity 就會慢慢啟動：
B1a B cell 產生的Natural antibody 是 Primary immunity。
Follicular B cell活化是Secondary immunity。
B1b及MZ B cell 活化是Transitional stage。
B1b, MZ, Follicular B cell只要被抗原刺激而活化，都會有記憶，只是強弱而已。

4. B1產生天然抗體，那B1有分化出漿細胞與記憶細胞嗎？
Ans: B1a B cell 會分化成Plasma cell，是Natural antibody的來源。B1a B cell 會持續產生抗體，與抗原入侵無關，因此沒有所謂的記憶，但凡事總有例外，Clonal selection主要發生於B1b, MZ, Follicular B cell，但B1a也可能產生Clonal selsection，最常見的是某些人的B1a對流感病毒的Hemoagglutinin(HA)會產生Clonal selection，感染後在Natural antibody就有anti-HA antibody，這些人若發燒做流感快篩就會出現偽陽性反應。

B1b B cell 會有記憶，打疫苗所誘發的抗體一部分來自B1b，當抗原消失，會逐漸走向Memory B cell。

最後：B1 cell不會進入Germinal center進行Somatic hypermutation，但凡事總有例外，有些人的B1a cell在某個年紀突然進入Germinal center進行Somatic hypermutation，要知道B1a cell所產生的抗體也會與Self antigen做微弱的結合，對清除死亡的細胞碎片(DNA, glycan, phospholipid, fragmented peptide)很重要，可 B1a cell 一旦進入 Germinal center 進行Somatic hypermutation，便會使原來的 Non-specific antibodies against self antigen 變成Specific antibodies against self antigen(ds DNA, ribonucleoprotein, phospholipid, centromere, histone, etc)，引起自體免疫疾病。