人生沒有用不到的經歷

癌症的轉移(Metastasis)是個複雜的課題，如果癌症不會轉移，治療就簡單多了。醫學對   "Metastasis" 的觀念每十年就有一次更新，1990年代研究細胞Programmed cell death(即Apoptosis~凋亡)時，發現能在組織間隙遊走的細胞，如免疫細胞(Lymphocyte, Neutrophil, Macrophage), Mesenchymal cell, Stromal cell, Fibroblast對Growth factor or Cytokine的反應與身體其它細胞截然不同。我們以肝膿瘍為例，細菌在肝臟建立根據地，Macrophage吞食細菌後分泌各種Cytokines將T cell吸引過來。Helper T cell有能力分泌更多更強的Cytokines來擴大免疫反應，吸引Fibroblast過來分裂，製造纖維結締組織將細菌包圍起來，如下圖：
 
肝膿瘍被Fibroblast產生的纖維結締組織包圍。

 
上圖是肝膿瘍的高倍病理切片，Fibroblast(黃箭頭，右上)在免疫反應旺盛時也跟著活躍，它很喜歡Macrophage(藍箭頭)及T cell(綠箭頭顯示Lymphocyte)分泌的Cytokines如IFN-g, TNF-a, TGF-b等，但肝細胞卻 "很怕" 這些Cytokines。如果是流感病毒感染上呼吸道，病人發高燒，Macrophage及T cell分泌的Cytokines循環全身，肝功能指數(ALT)常會上升，代表肝細胞因Cytokines的作用而死亡。1990年代的這些研究對癌症轉移產生一些啟發，Fibroblast是遊走的細胞，被免疫反應的Cytokines吸引活化而分裂，那麼癌細胞是否也會受Cytokines影響而從原位癌轉變成遊走(轉移)的癌細胞？2000年代癌症轉移聚焦在TGF-b signaling pathway所引發的EMT，如下圖：

 
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867404007020
上圖是2004年Cell的Review article：
1. FGF (fibroblast growth factor)及TGF-b (Transforming growth factor- b)的下游訊息傳遞可促進Snail蛋白轉錄。
2. TGF-b可經由Smad(Smad2/Smad3/Smad4 complex)傳遞訊息促進SIP1(ZEB2)蛋白轉錄。
3. Stat3的上游是IL-6，NF-kB的上游是TNF-a，IL-6與TNF-a都是免疫反應的Cytokines，下游分別促進Snail及Twist蛋白轉錄。
Twist, Snail, SIP1都是Transcription factor，上圖結論很明顯，IL-6, TNF-a, FGF, TGF-b可抑制上皮細胞E-Cadherin的轉錄，促進遊走細胞(Mesenchymal cells)的Cell surface markers~Vimentin, Fibronectin, N-Cadherin的轉錄，因而有了EMT (Epeithelial-Mesenchymal Tranaition)的癌細胞轉移理論。

TGF-b signaling 可解釋乳癌細胞的轉移：乳癌來自上皮細胞，TGF-b 可抑制E-Cadherin轉錄，促進EMT發生，同時也會抑制乳癌細胞生長，但這沒關係，只要PI3K/Akt/mTOR及Ras/MAPK兩條Pathways夠強就能壓過TGF-b 對乳癌細胞生長的抑制。此外免疫系統 "對抗" 乳癌細胞所產生的Cytokines(IL-6, TNF-a)也會促進癌細胞的EMT，加速轉移的發生。但真實情況並非如此單純：
1. 如果TGF-b 下游的Smad4 overexpression，代表轉移力強，預後不佳。臨床上確實有這樣的乳癌，遵守TGF-b signaling的EMT理論。
2. 臨床上乳癌組織的Smad4常會較低，無法有效傳遞TGF-b 訊息，也會轉移，這與EMT理論相悖。
3. 某些乳癌的Smad4突變(或Smad4 loss)，無法傳遞TGF-b 訊息，這些乳癌照樣會轉移，因少了TGF-b的抑制生長作用，預後也不好。
我們反思這些Pathways，事實上，EGFR下游的PI3K活性夠強就能活化Stat3(腫瘤生物-11)及NF-kB(透過Akt)，促進Snail及Twist蛋白轉錄，引發EMT，造成轉移。到了2017年，乳癌轉移的Driver mutation由Whole-genome sequencing完成，共26個基因，發表於Cancer Cell
Genomic Evolution of Breast Cancer Metastasis and Relapse
http://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(17)30297-0

     
2017年Genome-wide study所做的結論: 乳癌轉移的Driver mutation前兩名仍是PIK3CA與p53！
只要RTK(Receptor tyrosine kinase)/PI3K(Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase)訊息夠強，如1990年代就發現的   "Her2 (EGFR2) overexpression in 15% breast cancer"，只要Her2 overexpression，乳癌就有轉移的潛力。事實上，所有癌症的PI3K/Akt/mTOR pathway都十分活躍，醫學生如果到大五仍對此Pathway十分陌生，恐怕註定落伍一輩子。