人生沒有用不到的經歷

由上皮細胞(Epithelium)衍生的癌症稱之為Carcinoma，所以不要鬧笑話寫出Brain carcinoma這種名詞。Carcinoma排名以乳癌居冠，其次是大腸癌，再其次是肺癌。版主在網誌中寫過好幾次，乳房是封閉的組織，女性乳腺隨月經週期分裂~死亡，儘管每28天才有一次更新，但死亡的細胞沒有排泄的管道，死細胞的蛋白質、脂質、核酸必須經由過氧化作用(Peroxidation)來清除，因而產生過氧化物(ROS, RNS等)與自由基對DNA造成傷害。大腸的總體積遠比乳房大，五天更新一次(相對於乳腺的28天)，但癌症發生率卻比乳房小，主因是大腸上皮細胞死亡可經糞便排出，乳房則沒有出口。人類BRCA1或BRCA2的突變率是0.1-0.2%(每千人之中有1-2人BRCA1或BRCA2有突變)，因BRCA1或BRCA2突變而引發的癌症主要是乳癌與卵巢癌，大腸癌反而較少因BRCA1或BRCA2突變而引發。卵巢跟乳房同樣是封閉的組織，同樣受月經週期影響，但卵巢癌的發生率卻低於乳癌，原因是支撐一個濾泡卵子成熟所需的Granulosa cells約5 x 10⁷，排卵後都會死亡，但ㄧ次月經週期死亡的乳腺細胞超過10⁹，因此乳腺細胞死亡後經免疫細胞吞食所產生的過氧化物較卵巢細胞多十倍以上。BRCA1與BRCA2參與DNA double strand breaks 的Homologous recombination 修復機制，若BRCA1或BRCA2有突變，則DNA double strand breaks只能靠NHEJ(non-homologous end joining)來修復，易累積Passenger mutations，最終導致關鍵性的Driver mutations發生。

上一回版主PO出2016年Nature的文章：
https://www.nature.com/articles/nature17676

 
這篇文章不容易讀懂，重點在Fig. 1B 的Driver mutations，前兩名分別是p53與PIK3CA，這與早期腫瘤生物學Two-oncogene transformation(如p53* + H-Ras*)的研究不謀而合。假設乳腺上皮的Progenitor cells經過一系列Passenger mutations之後讓Progenitor cells的本質發生變化，其中之一是Immortalized(長生不老)，Telomerase被活化了，Progenitor cells 的端粒(Telomeres)不再隨分裂而縮短，Progenitor cells分化成腺體後，當Estrogen消退時就沒有 "非死不可" 的顧慮，可以繼續存活，繼續分裂成腺體。

如上圖如果Driver mutations 是p53與PIK3CA，哪個突變會發生在前？
乳癌p53約30-40%有突變，其它都是Wild-type p53；PIK3CA約20-30%有突變。對於腫瘤而言，p53先突變較有利，因為Wild-type p53會讓不適合生存的細胞提早老化，如果PIK3CA突變在前而過度讓Akt/mTOR signaling活化，終將導致p53的總量增加而讓細胞走向凋亡。如果PIK3CA先突變，p53仍是Wild type，就要有其它突變讓p53持續處於不穩定狀態: 
Oncogene~MAPK~c-jun/JunB~DMP1-Arf
Oncogene~Akt~NF-kB~DMP1-Arf
Oncogene(如突變的PIK3CA)活化後，這兩條路徑的終產物Arf可抑制Mdm2，造成p53穩定，想辦法在這兩條路徑上突變，使得Arf的量降低，這樣PIK3CA突變後活化，就能逃過Wild type p53的監控。

Oncogene~Akt~p-Mdm2，這條路徑可活化Mdm2(Phosphorylation of Mdm2 by Akt)，使p53失去穩定。
上述Nature文章在93個Cancer genes之中，Mdm2因突變而直接活化，排名第23，也可使p53失去穩定。

癌細胞是經過重重篩選的勝利者，Oncogene活化之後必須逃過Wild-type p53的監控才能繼續

如果乳腺的Progenitor cells 經過無數個Passenger mutations及多個Driver mutation而導致乳癌，長出硬塊，單就這樣的乳癌而言，治療十分容易，外科手術就能治癒，但許多情況並非如此，下圖是正常乳腺的組織切片：
 

上圖黑箭頭是Stromal cells (Mesenchymal cells)，腺體週圍的粉紅色結締組織就是這些Stromal cells產生的，用以支撐乳腺。Stromal cells是遊走的細胞，它們的生長形態與乳腺上皮細胞完全不同：
1. 乳腺上皮細胞受Estrogen刺激而生長，分化完成的乳腺上皮生長會被TGF-b抑制，事實上，所有上皮細胞的生長都會被TGF-b抑制。
2. Stromal cells則很喜歡TGF-b；TGF-b會刺激Stromal cells分裂。

TGF-b 的訊息傳遞如下：
 
如上圖所示，在乳腺上皮細胞，TGF-b傳遞Growth suppression signal(through co-repressors)，但在Stromal cells，TGF-b則傳遞Growth stimulation signal(through co-activators)。Smad4若發生突變 (在上述Nature文章中乳癌Smad4的Driver mutation名列第59)，突變的Smad4在原位乳癌無法傳遞TGF-b 的 Growth suppression signaling，可能讓上皮細胞轉變成游走的Stromal cells (Mesenchymal cells)，這種現象稱之為Epithelial mesenchymal transition(EMT)~ 腫瘤因此而有轉移的潛力。當然癌細胞的EMT並非單一的Smad4突變就能達成，乳癌的EMT可能需要其它Passenger mutation及Driver mutation來進一步配合，例如ZNF217,  CDH1, MLL3等蛋白的突變。