人生沒有用不到的經歷

上一回的腫瘤生物版主先講構成人體最龐大的組織~高度分化的橫紋肌，一旦分化完成即不再分裂，但染色體上的DNA仍會打開從事mRNA的製造，以提供細胞生存所需的蛋白。從我們對基因突變的瞭解可知只要DNA打開就會有DNA double stranded break發生的可能，儘管可能性極低，但人體那麼多橫紋肌細胞，基因不斷活化製造mRNA，人的壽命那麼長，因此只要活得夠久，身上的橫紋肌細胞就會發生基因突變，但突變若發生在高度分化的橫紋肌，極少造成癌症，反而是突變累積多了，橫紋肌會走向死亡，空缺的細胞由Stem cells/Progenitor cells/Stromal cells分化來遞補。Stem cells/Progenitor cells/Stromal cells如果累積突變過多才會引起Sarcoma(Rhabodmyosarcoma)。我們比較Rhabodmyosarcoma與Breast cancer的發生率就知道，人體那麼龐大的橫紋肌組織，Rhabodmyosarcoma的發生率卻遠不及Breast cancer，原因有二：
1. 乳腺上皮細胞隨女性月經週期而分裂~死亡，橫紋肌細胞不常死亡，也無需定期更新。
2. 乳房是封閉的組織，死亡的乳腺上皮細胞要靠免疫細胞吞食來清除，會在乳房內產生大量過氧化物(Reactive oxygen specise, reactive nitrogen species等)，乳腺Stem cell DNA受傷機會大。

乳腺增生的激素是Estrogen作用於Estrogen receptor (ER)，下游有許多蛋白參與：
 
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389ll/fcell.2014.00034/full
乳癌因而分為ER-positive與ER-negative兩大群，ER-positive breast cancer  可用Hormone therapy藥物：
SERM (selective estrogen receptor modulator)如Tamoxifen
SERD(selective estrogen receptor degrader)如Fulvestrant 
Aromatase inhibitor如Letrozole

與乳癌發生關係最大的兩個基因突變是先天性的BRCA1或BRCA2突變，乳癌病人有6%是BRCA1或BRCA2突變，治療除了ER-positive的Hormone therapy之外，可用Platium-base chemotherapy+PARP inhibitor(ER positive or negative)。乳癌其它基因的突變很複雜，2016年Nature有一篇文章把560個乳癌病人的Genome(Normal+Tumor)全部定序，如此浩大的工程，結果除了BRCA1或BRCA2突變之外，找到1600多個可能的Driver mutations ~ 暗示大多數的癌症有個人化的本質，無法用簡單的幾個基因突變來解釋。
Landscape of somatic mutations in 560 breast cancer whole-genome sequences.
https://www.nature.com/articles/nature17676
如果需要這篇文章，可向版主索取。

「突變」是隨機發生的，不管對正常細胞或癌細胞都不利，例如一個突變造成HMG-CoA reductase失去功能，細胞無法合成膽固醇，不管正常細胞或癌細胞都無法存活。DNA如果意外發生Double stranded break，經過NHEJ修復後可能引發突變；DNA複製時填錯鹼基，到了G2 phase若沒經Mismatch match repair機制修復，也可能引發突變。這些隨機發生的突變稱為Passenger mutation，這種Mutation累積多了之後，便可能出現Driver mutation，以乳癌為例，Her2 mutation/amplification 便是Driver mutation that drives carcinogenesis。肺癌的EGFR mutation也是累積過多的Passenger mutation形成。除了Her2之外，乳癌有哪些Driver mutations？上面的Nature文章在93個Cancer genes之中找到1628個Driver mutations，請注意，Cancer gene若沒有Mutation，有其正常的功能。

已知乳癌有15% Her2 mutation or amplification，肺癌有10% EGFR mutation，Her2與EGFR下游都是Ras/MAPK pathway + PI3K/Akt/mTOR pathway，所有癌細胞這兩個Pathways都被活化，因此當Passenger mutation累積過多後，最後一個或幾個關鍵的Driver mutations，會直接或間接造成癌細胞形成。
The somatic mutation profiles of 2,433 breast cancers refine their genomic and transcriptomic landscapes.
https://www.nature.com/articles/ncomms11479
這篇則是另一個大工程，如果需要這篇文章，也可向版主索取。摘要中直接寫出PIK3CA (p110a subunit of PI3K) mutation (a direct driver mutation) 與乳癌預後的關係。p110a是PI3K的Catalytic subunit. PIK3CA mutation是許多癌症「個案」的Direct driver mutation.