癌症的發生與免疫反應息息相關，慢性發炎所引發的細胞常期快速增生，是人體大多數癌症的成因。慢性發炎有兩個原因：
其一是與病菌妥協的慢性感染，如B、C型肝炎、鼻咽的EB vrius、子宮頸的Human papilloma virus、消化系共生細菌在胃腸肝膽胰所造成的慢性感染等。
其二是慢性刺激，如呼吸系統接收汙染的空氣，胃酸過度分泌與食物中的致癌物，女性乳腺細胞周期性的增生死亡等因素造成細胞不斷更新，免疫細胞清除死細胞時所產生的自由基與過氧化物對新生細胞造成的慢性傷害。

免疫系統一方面引起慢性發炎，另一方面也監督癌化的細胞，最近一期New England Journal of Medicine 有一篇癌症的免疫治療。
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1510079

   
上圖顯示Dendritic cell與T cell (Helper T cell, Th, 或 CD4+ T cell) 接觸後傳遞兩個訊息：Signal 1 與 Signal 2。
Signal 1 來自Dendritic cell 吞食腫瘤細胞因過度生長而部分死亡的細胞殘渣，並將腫瘤抗原以MHC分子呈現給T cell (TCR, T cell receptor)。
Signal 2 來自Dendritic cell 胞膜上B7蛋白與T cell胞膜上CD28蛋白的交互作用。

Signal 1 (main signal) + Signal 2 (co-stimulatory signal) 兩者皆被活化，T cell才會被活化。關鍵在Signal 2會被B7-CTLA4抑制，使T cell無法活化。B7-CTLA4的抑制作用何時會解除？這是一個謎！理論上，如果Signal 1 所傳遞的抗原訊息是「自體抗原」，B7-CTLA4就會抑制Signal 2，使T cell 無法活化。

人受到流感病毒感染，輕微的感染只涉及Macrophage/Dendritic cell 與NK cell的交互作用，NK cell經此活化後毒殺被病毒感染的上皮細胞。如果感染持續擴大，Macrophage/Dendritic cell 與T cell的交互作用就會發生。流感嚴重時，大多數被感染人的Signal 1 與 Signal 2都會打開，如果Signal 2沒被打開(也就是B7-CTLA4的抑制作用沒被解除)，病人可能會死亡，因為沒有T cell活化去擴大免疫反應，就無法產生足量的IFN-a/b去清除病毒。這種病人很少，可能只有幾十萬分之一。

如果人體細胞有癌變，剛開始也只涉及Macrophage/Dendritic cell 與NK cell的交互作用，通常NK cell能有效清除體內微量的癌細胞。

 
NK cell 之於癌細胞清除有許多假說，上圖是其中之一。NK cell 會靠Receptor辨識癌細胞表面的特殊抗原，即NKG2D(receptor)與MICA/B(ligand)的結合對NK cell辨識腫瘤很重要。在缺氧環境下，癌細胞可能會把MICA/B分泌出來(這是soluble ligand)讓NK cell 的NKG2D receptor被Soluble ligand飽和，這樣NK cell 就無法用NKG2D receptor 與癌細胞膜上真正的MICA/B ligand 結合，癌細胞就能逃過NK cell的毒殺。
http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fimmu.2013.00490/full

T cell是人體對抗癌細胞的第二道防線，可以想像，當Macrophage/Dendritic cell吞食太多癌細胞死亡的殘渣時，代表腫瘤已成形。大多數的時候，Signal 1 與 Signal 2都會打開(B7-CTLA4的抑制作用被解除)，讓T cell活化，分泌IFN-g刺激Macrophage/Dendritic cell，形成如下的循環：

 

Macrophage/Dendritic cell 會分泌Cytokines (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a)，吸引其它T cell 過來。IL-12可讓CD4+ T cell 分化為Th1。
Th1 cell活化後分泌IL-2，讓T cell分裂，因此腫瘤四周的T cell就越來越多。

大量的CD4+T cell (ThàTh1)圍繞在腫瘤四周如何殺死癌細胞？
1. 如果有CD8+ T cell (Cytotoxic T lymphocyte, CTL)被吸引過來能辨識腫瘤抗原為非我族類的細胞所有，CTL會攻擊腫瘤細胞 (如下圖)，同時CTL也會受IL-2刺激而分裂成更多CTL。值得注意的是，CTL本身能力有限，可以主動偵測到癌細胞，但需要Th1 分泌IL-2來活化，才有持續毒殺癌細胞的作用。
2. 大量CD4+T cell過來包圍腫瘤細胞，會分泌Cytokines吸引Fibroblast過來在腫瘤細胞週圍形成纖維結締組織，限制腫瘤生長，腫瘤可能因缺血而死。另外，免疫細胞(CD4+ T cell, Macrophage, Dendritic cell等)會分泌TNF-a，也會造成腫瘤細胞死亡。

 

癌症的形成要經過長的時間NK cell 與T cell 的壓抑，如同細菌或病毒感染，逃過NK cell，還有T cell。如果某個癌細胞Signal 1 所傳達的訊息是「自體抗原」，沒錯，癌細胞本來就是自家弟兄，這樣Signal 2 就會被B7-CTLA4抑制，此時T cell就無法辨識該癌細胞而活化，腫瘤就會長出來。如下圖，用一種抗體IPilimumab抑制CTLA-4，就「可能」重新讓抗癌的T cell活化，治療癌症。

 

對於細菌或病毒感染，免疫系統像軍隊，對於監控癌細胞，免疫系統像警察。
癌症一旦形成，T cell會慢慢擺脫Signal 1 與 Signal 2的活化模式，即使癌症已形成，T cell 仍有辦法避開Signal 2，透過Signal 1直接活化，追緝癌細胞。癌細胞畢竟是自家弟兄，遇到拳頭仍然會變乖，但社會上的壞份子不是警察與監獄能清除乾淨的，他老老實實，你也不能殺了他，其實人到一定年紀，免疫系統與癌細胞是和平共存的。

 
人體就像一個國家，從古到今，再強盛的國家都有滅亡的一日，主因往往不是外族入侵，而是亡於內亂。免疫系統與癌細胞的和平共存總有一天會被打破，最近的研究發現，癌細胞只要表現一種PD-1 ligand 與T cell的PD-1 結合，就能抑制Signal 1 的活化(如上圖A)，這樣癌細胞就會逃過T cell監控，開始作亂。

 
如上圖B，用抗體抑制PD-1或PD-1 ligand，也「可能」重新讓抗癌的T cell活化，治療癌症。這類抗體猶如治療細菌感染的抗生素，是目前及未來癌症治療的新方法。


 
最後，總有一天，癌細胞會頑劣到失去腫瘤抗原，Signal 1 也完全消失，T cell 對癌細胞視而不見，即使用anti-PD-1 或 anti-PD-1 ligand 的antibody 都無法重新啟動Signal 1。怎麼辦？現在已有客製化(Custom-made)的免疫細胞！以Dendritic cell為例，將病人的Monocyte分離出來誘導分化為Dendritic cell，然後把已知對該病人癌症有用的腫瘤抗原讓體外培養的Dendritic cell 吞食(通常是病人的腫瘤萃取蛋白)，這樣就能重新建立一個人為的Signal 1，佐以anti-PD-1 antibody。也許有一天，人類真的能克服癌症，再延長一二十年壽命。這樣好不好？