人生沒有用不到的經歷

昨天做超音波檢查時，遇到一件有趣的事，一位 70 幾歲的媽媽帶著 36 歲的兒子來做檢查，你會不會覺得很奇怪。喔！兒子是被媽媽押來的，原因是，兩年之內，他的三位伯叔相繼罹患肝癌過世，他所有的堂(表)兄弟姊妹都去做檢查，結果有兩位發現有肝癌。世間只有媽媽最好，於是媽媽替兒子掛號，拎著兒子來看門診，並做腹部超音波檢查。檢查完畢，當然要恭喜他沒中獎，但要小心，今天沒中獎不代表半年後不會中獎。對於中獎的病人，我不敢用「中獎」來形容，要說得很含糊，讓門診的醫師去解釋。還有一點有趣的地方是：那位媽媽連生四個女兒才把兒子生出來。

家族性肝癌多半與肝炎帶原有關，原因在於這個家族中有一個隱性基因的缺陷，如果沒有肝炎帶原，這個缺陷的基因會被正常的基因掩蓋，有一類抑癌基因 (Tumor suppressor genes) 就是這樣。上面的圖是基因的組成，(5'-UTR)-Exons-(3'-UTR) 是 mRNA 的相對序列。原則上人與人之間 Exon 不太會有變異，但也不一定，以 p53 而言，有極少數人成對基因之一的 p53 有一個鹼基發生突變，這個隱性的突變基因並不影響正常細胞的運作 (正常那一股基因仍有功能)。p53 是一種轉錄因子 (transcription factor)，它調控的基因與 DNA 的修補有密切的關係，是維持基因體穩定 (Genome stability) 最重要的蛋白質。突變的 p53 基因多半會失去功能，有時會干擾正常的 p53 蛋白。

如果你用放大鏡去檢視 p53 的 Exon，絕大多數人的 Exon 鹼基序列一模一樣，只有極少數人成對基因之一的 p53 Exon 會有突變 (point mutation)。如果你把那段 Exon 特別挑出來研究，完全正常的人，成對的 Exon 是完全相同，因此就沒有 Heterozygosity 的現象。相對於有缺陷基因的人，成對基因之一，Exon 與正常人無異，但另一 Exon 有 point mutation，因此兩個 Exons 就出現 Heterozygosity 的現象。

人類的染色體是成對的雙套，一套來自母親，另一套來自父親。每個人兩股染色體上某個基因的 mRNA 變化不大，但 mRNA 以外的氮鹼序列，來自父方與母方的基因卻大不同，因此相對於某個基因的特定變異就有 "Heterozygosity" 這個名詞，代表父方與母方基因的不同。

對於  "Heterozygosity"  這個名詞，你沒搞混吧！

如果你用放大鏡把突變的 Exon 再 focus 100 個鹼基序列，成對的兩個鹼基序列依然呈現 Heterozygosity 的現象。B 型肝炎病人的肝細胞會因病毒的存在而產生基因的變化，Loss of heterozygosity 是常發生的現象：
1. 正常那股 Exon 的 100 個鹼基序列莫名其妙被移除 (deletion)，原本成對的兩個鹼基序列變為 Hemizygote，Heterozygosity 自然就消失了，因此有了 Loss of heterozygosity 這個奇怪又難懂的名詞。
2. 在極罕見的情況下，正常的鹼基序列也發生 point mutation，而且變異的鹼基與缺陷那股雷同，最後形成一模一樣成對的缺陷基因，於是原本的 Heterozygosity 消失。

Loss of heterozygosity 是腫瘤形成的重要原因，尤其是家族性癌症，另外，有些人20-30 歲得癌症，有些人 50-60 歲得癌症，有些人 70-80 歲得癌症，有些人一輩子都不會得癌症。即使你出生時 p53 是正常的，但如果有慢性發炎，造成細胞無止境地分裂，p53 基因的某個 Exon 會突變 (mutation) 產生 Heterozygosity，然後慢慢 Loss of heterozygosity，最後因 DNA 無法適時修補錯誤而形成癌細胞。

Loss of heterozygosity 很難懂，不知道這樣講清不清楚。