人生沒有用不到的經歷

過去兩週發生疑似米酵菌酸(Bongkrekic acid，BA)中毒死亡的事件，以台灣醫療設備的現況，單純從食物中吃下一種化學分子引發敗血症(Sepsis-DIC)的機率極低，又不是吃多很多。這篇來回顧一下腸道免疫。

腸道主要菌種(Bacterial species)約300-500 species，每個Species有數十個不同的Genus--->數十個Family--->數十個Order--->數十個Class。一個人的腸道細菌含量約10¹⁴，正常情況下，它們所誘發的免疫反應(Cytokines)會刺激嬰兒腦神經發育，它們所產生的Short chain fatty acids有助於鞏固腸上皮黏膜組織。Bongkrekic acid是一種脂肪酸，如果你吃下一點米酵菌(Burkholderia gladioli)，估計也很難在腸道佔有一席之地，產生微量的Bongkrekic acid也不至於造成疾病。

如果有一種細菌想在腸道定居，首先必須在數以兆計的現有細菌中競爭一席之地，然後不被腸道免疫弄死。

從1980年起，Interleukin從IL-1與IL-2，數字每年增加1-2兩個，1993有了新的變化，有一個cDNA叫CTLA-8從T cell hybridoma被篩選出來，其後被命名為IL-17，它會吸引Macrophage/Dendritic cell及Neutrophil至感染處引起發炎反應，也見於某些自體免疫疾病諸如 rheumatoid arthritis(類風濕性關節炎), psoriasis(乾癬), multiple sclerosis(多發性硬化)，屬於Pro-inflammatory cytokine，但So what？Pro-inflammatory cytokines已經很多，包括IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a, IFN-g等。

Th17觀念的建立要等到IL-23的發現(2000年)，當時已知IL-23可促使已分化的Th1 cell分泌IFN-g。2003年IL-23偶然中被發現也可促使某種CD4⁺ T cell分泌IL-17，這種CD4⁺ T cell隨後被發現不同於已知的Th1與Th2，因而命名為Th17，主要分泌IL-17, IL-21, IL-22。

Th17的建立填補了Th1/Th2無法解釋的臨床現象，例如胃幽門桿菌(Helicobacter pylori, HP)感染，如果被感染的人無法清除幽門桿菌而啟動Th1/Th2 immunity，最後形成膿瘍，除了上腹不適之外，可能引起發燒或全身倦怠，但過了急性期之後，幽門桿菌引起的慢性胃炎常都沒有症狀，細菌一直與胃共生存在，免疫系統卻無法清除細菌，Th17的發現可解釋這一現象。

幽門桿菌接觸上皮細胞啟動TLR(Toll-like receptor)-LPS(Lipopolysaccharide) signaling，IL-1b自上皮細胞釋出，吸引Neutrophil及Macrophage過來吞食細菌，並分泌TNF-a及IFN-g等Cytokines，另外也包括IL-6及TGF-b(兩者都可經由上皮細胞及免疫細胞分泌)，我們看看下圖：
 
iTreg是外來抗原誘發(Induced)的Treg；相較於T cell在Thymus發育時的Natural Treg(nTreg)。

如果免疫系統無法及時清除幽門桿菌，iTreg會壓制Th1及Th2的活性，使免疫反應轉向Th17，即Macrophage吞食幽門桿菌後將抗原訊息傳給Naïve CD4⁺ T cell。IL-1-b + IL-6 + TGF-b促使Naïve CD4⁺ T cell分化為Th17 cell，IL-23(來自感染處的Macrophage)再促使Th17 cell分泌IL-17, IL-21, IL-22如下圖：

   
IL-17 可吸引免疫細胞(Neutrophil/Macrophage/Dendritic cell/B cell/T cell)至感染處。
IL-21 促進Plasma cell分化及抗體分泌。
IL-22 刺激上皮細胞分泌抗菌蛋白(Anti-microbiial peptides)如Defensin。

新的細菌定居在腸道可用上面的觀念解釋，如果有Th1/Th2活化，會有短暫的腹部不適，如果該細菌沒有能力入侵上皮細胞，Th17自然形成。
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許多歷史文獻上的米酵菌酸中毒，可能的病因不在米酵菌酸，而在其它細菌的變異株產生的有機分子破壞某些人腸道的免疫系統，快速引發敗血症，尤其是Monocyte系列的免疫細胞(Macrophage與Dendritic cell)死亡，病人死亡速度非常快----->死亡與某種細菌的某種生化分子造成腸道Monocyte/Macrophage/Dendritical cell死亡(Necroptosis)，T cell immumity失去Antigen presentation的活化，腸道免疫系統隨即崩潰，腸道細菌因而大舉入侵。缺乏免疫系統對細菌的局部化作用，整個腸道用凝血來包住細菌，阻擋細菌進入血液，最後耗盡血小板與凝血因子，這就是Sepsis-DIC(Disseminated intravascular coagulopathy)。

一個20幾歲的年輕人若發生肝膿瘍，培養出大腸桿菌，病因是這株大腸桿菌的某種蛋白(或其它分子)會促使這年輕人的Neutrophil走向死亡，但他的T cell immumity仍可將該株大腸桿菌局部化，因此只要使用最簡單的抗生素如Ampicillin，把細菌活動力減弱，Neutrophil就能再度發揮吞食細菌的功能。鼠疫桿菌會促使30-50%人的Monocyte/Macrophage死亡，情況就非常危急，因為T cell immunity會受到干擾，必須即時使用抗生素，否則感染一兩天，人就會死亡。

最進十年的免疫學研究，解釋數千年來，人類許多疾病的致病機轉。在現代醫療設備的支持下，單一的化合物中毒，病人可以撐很久不死，但免疫系統崩潰，發病兩天就能預知死亡趨勢。