人生沒有用不到的經歷

這篇來談談mRNA疫苗打進手臂肌肉後「去了哪兒」？
首先要有兩點認知：
1. 淋巴細胞必須在淋巴組織進行分裂及分化。
2. 疫苗抗原對免疫系統而言是敵軍，必須立刻被清除。

mRNA疫苗是Lipid nanoparticle(mRNA-LNP)，結構如下圖：

 
上圖外圍的雙層脂質可與細胞膜的雙層脂質融合，mRNA藉此進入細胞，但Macrophage與Dendritic cell可直接吞食mRNA-LNP。mRNA進入細胞的速度：吞食大於脂質融合。

下面是mRNA-LNP注射在大鼠右後腿肌肉的去向：
 
 
https://link.springer.com/article/10.1007/s11095-022-03166-5
注射部位(muscle)含量最高，其次是肝臟(liver)、脾臟(spleen)、淋巴結(lymph node)。

mRNA-LNP打進人左手臂肌肉後的去向如下：
1.經由微血管進入小靜脈--->匯集至左側Subclavian vein--->上腔靜脈--->右心房--->右心室--->肺動脈--->肺泡微血管--->肺靜脈--->左心房--->左心室--->主動脈--->循環全身，最後被肝臟、脾臟、淋巴結的Reticular system攔截下來，這是大綜且聚集，因而能在動物實驗偵測到巨觀的訊號。mRNA-LNP隨機與全身細胞發生脂質融合，這是小綜且分散，因而無法在動物實驗偵測到巨觀的訊號。大部分mRNA-LNP在肝臟被清除，少部分進入肝細胞表現Spike protein，經由Exosome進入血液。mRNA-LNP進入脾臟與淋巴結會表現Spike protein並產生Anti-Spike protein T cell immunity與Anti-Spike protein antibodies。脾臟與淋巴結也會清除Spike protein。

2.為何注射部位含量最高？請注意，疫苗抗原對免疫系統而言是敵軍，必須立刻清除。儘管打進去的是RNA(不是蛋白質)，也請注意Foreign RNA與Self RNA是不同的RNA，免疫細胞會靠RNA hairpin折疊的立體結構來辨識Foreign RNA vs Self RNA。游走在肌肉組織的Macrophage吞食mRNA-LNP之後會發現Foreign RNA而釋出Cytokines吸引免疫細胞過來，Dendritic cell跑過來吞食mRNA-LNP後會合成Spike protein，並回到局部淋巴結(腋下、頸部等)，與Th cell進行Antigen presentation。如果Th cell辦識出Spike protein為外來抗原，便會活化、分化、分裂，促使局部淋巴結的B cell與T cell都活化分裂，並向注射處移動，在注射處形成數以千計的小淋巴組織(有B cell zone及T cell zone)，病理學稱之為Lymphocyte infiltration，將mRNA-LNP團團包圍。
   
Dendritic cell吞食mRNA-LNP後會合成Spike protein，並回到局部淋巴結(腋下、頸部等)。

 
如果Th cell辦識出Spike protein為外來抗原，便會活化、分化、分裂，促使局部淋巴結的B cell與T cell都活化分裂，並向注射處移動，在注射處形成數以千計的小淋巴組織(有B cell zone及T cell zone，如上圖)，將mRNA-LNP團團包圍。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5097899/

在包圍圈上的B cell、T cell、Macrophage會分泌TGF-b吸引Fibroblast過來分泌Collagen fiber將mRNA-LNP死死圍困(出不去了，因此注射處的肌肉會累積大量mRNA-LNP)，此後，mRNA-LNP只能以脂質融合方式進入包圍圈內的細胞，包括肌肉細胞、B cell、T cell、Macrophage等，Spike protein便在這些細胞表現。Spike protein是外來蛋白，大部分會滯留在包圍圈內被清除(分解)，並在Infiltrated lymphoid tissues產生Anti-Spike protein T cell immunity與Anti-Spike protein antibodies。只有少部分在免疫細胞表現的Spike protein會經由血液流至全身淋巴組織被清除，並產生Anti-Spike protein T cell immunity與Anti-Spike protein antibodies。

總結一下，T cell immunity與Anti-spike protein antibodies在Spleen(最多)、全身Lymph nodes(其次)、Infiltrated lymphoid tissues(最少)產生。在此強調一下，必須有T cell活化(即辨識Spike protein為外來抗原)，B cell才能產生夠多的抗體(Anti-Spike)，抽血能測到，這類抗體是利用與生俱來的B cell-IgM clones經由Class switch(IgM--->IgG)及Somatic hypermutation產生。某些人的Class switch一支走向IgM--->IgE，就會引發數週到數月的蕁麻疹，利用皮膚出汗來清除Spike protein。另一類抗體是由骨髓的B cell progenitor經抗體基因重組產生新的B cell clone來製造Anti-spike antibody，需要3-6個月或更久，且每個人利用這種方式產生抗體的程度不一樣。