人生沒有用不到的經歷

Paxlovid + Ritonavir，是輝瑞(Pfizer)的抗新冠病毒藥物組合：
Paxlovid是切割新冠病毒Nonstructural Polyprotein的Protease(3CL-PRO)的inhibitor。
Ritonavir(Cytochrome P450 inhibitor)用來增強Main protease inhibitor(如這裡的Paxlovid)的Booster，避免Paxlovid太快被肝臟代謝掉。

臨床上Main protease inhibitor用於治療HIV(愛滋病毒)及HCV(C肝病毒)感染，副作用有點大，而且還要加上另一種藥來抑制病毒核酸複製。

新冠病毒的Main protease是Nsp5(3CL-PRO)，另一個Protease是Nsp3(PL-PRO)。如下圖：

 
圖一:新冠病毒的Nonstructural protein(Nsp)的主要蛋白包括Nsp3(PL-PRO)、Nsp5(3CL-PRO)、Nsp12(RdRp)、Nsp13(Helicase)。

PL-PRO(Papain-like protease)，Papain是木瓜酶，Nsp3與Papain結構類似，因而稱之為PL-PRO。

3CL-PRO(3C-like protease)，3C是另一種病毒(Picornavirus)的Nonstructural protein-3C，也是一種Protease，叫3C-PRO。新冠病毒的Nsp5很像Picronavirus的3C，因而稱之為3CL-PRO。Paxlovid即是3CL-PRO inhibitor。

PL-PRO與3CL-PRO切割新冠病毒Nonstructural polyprotein的部位如下圖：
 
圖二：PL-PRO與3CL-PRO將RNA製造出來的Nonstructural polyprotein切割成16個蛋白。Structural proteins (Spike、Membrane、Envelope、Nucleocapsid)是從Full-length RNA genome合成個別mRNA製造出來的。

3CL-PRO是一種Cysteine protease，它與Serine protease不同之處如下：
   
圖三：Serine protease有一個Catalytic triad(Asp-His-Ser)；Cysteine protease則是Catalytic dyad(His-Cys)。上圖Protease將蛋白切割成兩半「---COOH + NH2---」。

3CL-PRO的立體結構如下圖：

     
圖四：3CL-PRO的Catalytic dyad—Cys145--His41，Paxlovid即與Cys145形成共價鍵結，塞住Catalytic dyad(Substrate binding cleft)。

 
圖五：Paxlovid與3CL-PRO的Cys145形成共價鍵
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7179937/

Paxlovid的實際結構如下：
 
圖六：Paxlovid的結構，先崁進3CL-PRO的Catalytic dyad，然後再用C≡N的不穩定鍵結與Cys145形成共價鍵(圖七)。

   
圖七：Paxlovid的作用機轉。