人生沒有用不到的經歷

Antigen presenting cell (APC)有三大類，即Macrophage、Dendritic cell、B cell。Antigen presentation到底怎麼進行？細菌感染時，Macrophage會去吞食細菌，Macrophage即是APC，還需要Dendritic cell去執行Antigen presentation嗎？病毒感染時，CD8⁺T cell會去攻擊被感染的細胞然後摧毀病毒，需要Macrophage去執行Antigen presentation嗎？Macrophage與Dendritic cell在何時執行Antigen presentation？

先來回顧一下淋巴組織的種類：
Primary lymphoid organs包括 Bone marrow 與Thymus。
Secondary lymphoid organs包括Spleen與全身的Lymph node。

細菌或病毒入侵人體建立基地後，Antigen presentation的目的是在被感染的周圍形成新的Lymphoid tissue (如流感病毒感染後，免疫系統會在咽喉形成無數個如針尖大小的Lymphoid tissue造成疼痛)，這種因應感染需要而新生的Lymphoid tissue是Tertiary lymphoid organ (TLO)，Macrophage 被認為是最早的TLO inducer，關鍵的Cytokines是Macrophage吞食抗原後分泌的TNF-a與Lymphotoxin-a (LT-a)。

有了Macrophage 仍不足以建立Tertiary lymphoid organ，還需要Dendritic cell。為何開啟T cell immunity需要兩種Antigen-presenting cell？這好比Double check，若只有Macrophage發現外來抗原入侵，得到的資訊可能是假的，若Dendritic cell也遇到抗原被分解的碎片而吞進細胞，此時Presented to Th cell的抗原訊息就假不了了。

APC與Th cell之間的作用是雙向的，APC能活化Th cell，Th cell也能活化APC，兩者之間有十多個Receptor-Ligand signalings，請參考下文
https://www.nature.com/articles/nri3405?draft=marketing

如此，不管細菌感染或是病毒感染，都是由Macrophage吞食外來抗原後，釋出Cytokines；Dendritic cell再過來帶走抗原碎片，然後爬入局部淋巴結，將Non-self antigen presents to Th cell (TCR) via MHC-II，於是Th cell便在局部淋巴結分裂，向感染處移動，在感染附近分化成Th1, Th2, Tfh, Treg，便是Tertiary lymphoid organ (TLO)的T cell zone。Macrophage在感染處附近等待Th cell過來，再把抗原訊息用MHC-II傳遞給Th cell，接下來B cell/Dendritic cell也會陸續抵達TLO如下圖B: TLO所示：
 
 
 
 
DC: Dendritic cell;   FDC: Follicular dendritic cell;   FRC: Fibroblastic reticular cell;   SCS marcophage: Subcapsular sinus macrophage;    LTo: Lymphotissue organizer;    LEC: Lymphatic endothelial cell;    LV: Lymphic vessel;    HEV: High endothelial venule
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5097899/
上圖A: LN (lymph node)，B: TLO (Tertiary lymph organ)
TLO 是感染附近新形成的Lymphoid tissue，Macrophage吞食外來抗原釋放Cytokines是TLO的Inducer。Dendritic cell被Cytokines吸引過來帶走抗原碎片，爬行至局部淋巴結，如圖A: LN (1)，Dendritic cell由Afferent lymphatics進入LN。
圖A(2) Dendritic cell將抗原訊息傳遞給Th cell, Th cell活化後分裂、分化成Th1/Th2/Tfh/Treg。
圖A(3)外來抗原(或其碎片)夠多時，會經由Afferent lymphatics進入附近的淋巴結，代表感染嚴重。外來抗原在抵達淋巴結的Subcapsular sinus (SCS)會被SCS-macrophage胞膜上的CD169抓住，然後SCS-macrophage再將抗原傳給B cell胞膜上的IgM(3)或傳給Follicular dendritic cell (FDC) (4)，像打籃球傳球一樣。沒被抓住的抗原由Efferent lymphatics流入下ㄧ個LN(5)。

FDC可吸收(uptake)多餘的抗原，然後再傳遞給B cell，這要看B cell胞膜上的IgM是否能與抗原結合而活化(通常會有, 但並非一定會有)。Naïve B cell在圖A: LN若要進一步活化並分裂、分化，需要Th1/Th2/Tfh幫忙才能極大化。
 
FDC-B cell-Tfh 的關係, B cell可從FDC取得抗原, 然後Present to Tfh, Tfh再活化B cell, 使B cell進入Germinal center進行Somatic hypermutation. 

圖B: TLO (Tertiary lymphoid organ) 與A: LN (Lymph node) 不同，LN會一直存在，TLO當外來抗原被清除後便會消失，因此LN外圍那層Capsule不存在於TLO，TLO也沒有SCS-macrophage。TLO內部有：
T cell zone：Macrophage與Dendritic cell在裡面執行Antigen presentation。
B cell zone：Follicular dendritic cell(FDC)由經B cell刺激Mesenchymal cell分化而來，負責儲存外來抗原的訊息，B cell一面接觸FDC，一面接觸Tfh，再加上Th1/Th2的Cytokine效應，就會進入Germinal center (GC)進行Somatic hypermutation，分化成產生抗體的Plasma cell (PC)。

Antigen presentation十分抽象難懂，教科書寫得不清不楚，最新的Review article會讀得霧煞煞，版主試圖把它說清楚：
1. Dendritic cell在LN及TLO對Antigen presentation都扮演重要的角色。
2. Macrophage的Antigen presentation角色主要在TLO。
3. B cell的Antigen presentation是把Antigen presents to Tfh (LN及TLO)，Tfh再刺激B cell進一步分化。

打疫苗不會引發TLO，因此Antigen presentation主要來自LN的Dendritic cell-Th1及B cell-Tfh。打疫苗並非真正的感染，因此Th1效應很弱，Th2也難分化出來，所以說，不要期望打一針就能終身預防新冠病毒感染。大部份的疫苗都只活化B1b及Marginal Zone B cell，當抗原消失後，抗體的製造就會停止。