人生沒有用不到的經歷

病毒感染呼吸道上皮細胞，CD8⁺ T cell (即Tc, Cytotoxic T lymphocyte)辨識出被感染的細胞以MHC-I呈現病毒的外來抗原後，會毒殺被感染的上皮細胞。細胞死亡，病毒即釋放出來，Tc再釋放Granzyme攻擊病毒，如下圖所示：

 
圖一：Tc攻擊被病毒感染的細胞
Tc如果能即時發現少量的病毒入侵上皮細胞，經過一兩輪毒殺作用之後，病毒就會被清除，人體只會感覺輕微的不適。

有好幾位醫學生提出問題：如果Antigen presenting cells(APC)用MHC-I將病毒抗原呈現給Tc，Tc會不會攻擊並毒殺APC？如下圖所示：

 
圖二：APC 的胞膜上同時有MHC-I與MHC-II。
MHC-I presents antigen to Tc (CD8⁺ T cell).
MHC-II presents antigen to Th (CD4⁺ T cell).
其實應該要問的問題是，「APC presents antigen to Tc by MHC-I」這情況何時會發生？
病毒進入上皮細胞後，上皮細胞會分泌兩種Cytokines--IL-1b與Type I IFN (IFN-a/b)：
IL-1b會吸引免疫細胞過來，Tc也會過來看看發生甚麼事。
IFN-a/b會促使上皮細胞增加MHC-I表現，Tc過來了，此時就會有圖一的Tc-Cell (virus-infected) interaction。如果Tc能辨識出MHC-I上的抗原為外來抗原，Tc就會攻擊被病毒感染的細胞。

如果Tc能立刻清除病毒，圖二「APC presents antigen to Tc by MHC-I」的情況就不會發生，大部分的醫學生修完免疫學之後的認知到此為止--「病毒靠Tc清除」。可是一旦出現上呼吸道感染的症狀，如喉痛、咳嗽、發燒、全身痠痛無力，Tc已無法單獨清除病毒。

Tc發現病毒入侵細胞，毒殺細胞後會釋出Cytokines (主要是IFN-g + TNF-a)，如果Tc無法立刻清除病毒，Dendritic cell被Cytokines吸引至感染處吞食病毒碎片之後，會爬至附近的淋巴結，此時要做的最重要的事是擴大免疫反應(APC-Th interaction)，其次才是活化更多Tc去定位感染部位(DC-Tc interaction)，如下圖：

 
圖三：Tc-APC-Th loop, Th分泌IL-2促使Tc分裂, Tc (CTL)再去尋找被病毒感染的細胞。Th分泌IFN-g促使APC表現更多的MHC-I/MHC-II。
DC-Th interaction的結果是Th分化成Th1, Th2, Tfh, Treg。Th1 尤為重要，它是IL-2的分泌者，可促使各種T cell在淋巴組織分裂。如圖三，Th1分泌IL-2促使Tc分裂，因而有了更多的Tc去尋找被病毒感染的部位。當Tc完成定位之後，免疫反應會由Th1/Th2/Tfh/Treg接手，Tc會被Treg壓制，這點非常重要：
Th1: 維持免疫反應的熱度，感染越嚴重，熱度相對也高。
Th2/Tfh: 促使B cell的進一步分化及分泌抗體---最好的情況是產生Neutralizing antibody，如果沒有這樣的抗體產生，Non-specific binding antibody也可延緩病毒擴散。
Treg: 調節免疫反應，避免失控。Treg是TGF-b的主要分泌者，會吸引Fibroblast過來分裂並分泌Collagen對病毒進行包圍作用。

免疫反應有趣的地方是，T cell、B cell、Dendritic cell本身無法清除病毒，而是設法把病毒包圍起來慢慢解決它，解決之道根本仍在被感染的細胞身上，目前已知的Antiviral cytokines是IFN-a/b/l，由感染處的免疫細胞及非免疫細胞受TNF-a/IFN-g/IL-2/and others的影響而共同分泌。此時被感染的細胞處於非常狀態(一如戰時的戒嚴)，接收來自IFN-a/b/l的刺激，使出渾身解數抑制病毒顆粒在細胞中製造出來。表面上是免疫系統刺激一大堆Cytokines分泌出來，其實病毒與細胞之間的勝負靠的是「誰的後勤資源雄厚」，顯然人類細胞核內DNA長達32億對鹼基是戰勝病毒的關鍵，許多我們不知道的機轉藏在上帝的密碼中，說起來很簡單，就只是A、T、C、G四種鹼基排列成的一串串數不盡、無限長的DNA double helix。

細胞被病毒感染後如何清除病毒？
靠免疫系統打開上帝的密碼。

病毒一旦坐大，清除病毒不能指望Tc，因為Tc會毒殺被感染的細胞。臨床上常遇到Tc不受Treg調控，肆意毒殺被病毒感染的細胞而毀掉一個器官的病例，Hepatitis B virus引起的猛爆性肝炎最經典。有些病毒會進入心肌細胞或神經細胞，這兩種細胞已高度分化，病毒進去之後可能會表現病毒蛋白，但DNA或RNA不會複製，因此無法製造病毒顆粒，對大部分的人而言，病毒就死了，但少部分的人會將病毒抗原用MHC-I表現出來，被Tc發現後弄出一個「圖三」的惡性循環，即Tc-DC-Th loop，Th不斷分泌IL-2促使Tc分裂去攻擊心肌或神經細胞，造成心肌或心臟細胞大量死亡。這種情況臨床上時有所聞，大部分的人若有Tc-DC-Th loop發生，會立刻被Treg抑制，只有少量的心肌或神經細胞被Tc攻擊，對整個器官影響不大。

最後回到 如果Antigen presenting cells(APC)將病毒抗原呈現給Tc，Tc為何不會攻擊毒殺APC？

因為Tc與APC之間不只有TCR-MHC-I signal，還有其它Co-stimulatory signals，如下圖：
 
圖四：TNF superfamily signals (GITRL-GITR, OX40L-OX40, 4-1BBL-4-1BB, CD70-CD27) 由APC (DC)向Tc (CD8⁺ T cell)傳遞Co-stimulatory signals，而非由Tc向APC傳遞Death signal。
https://www.nature.com/articles/nri3193