新冠病毒可謂世紀之疫，對歐美國家影響最大，其威力加速Adenovirus vaccine及RNA vaccine的研發，目前這兩類DNA or RNA vector只用於罕見疾病及癌症的基因治療，SARS-CoV-2催生基因疫苗，希望疫苗能讓免疫系統產生Neutralizing antibody。所謂Neutralizing antibody是抗體與病毒結合之後，病毒就失去感染細胞的能力，另一類則純粹是Binding antibody，與病毒結合之後病毒仍具感染力。B型肝炎病毒感染後人體產生的Anti-HBs antibody是Neutralizing antibody；C型肝炎病毒(HCV)感染後人體產生的Anti-E1/E2 antibody是Binding antibody，臨床上測到Anti-HCV positive代表曾經感染HCV，其中75%是Chronic hepatitis C，Anti-HCV antibody在大多數被感染的病人都沒有達到Neutralization的效果。
圖一：Neutralizing antibody, 圖左, 病毒經由Receptor attachment-->Endocytosis-->Endosome acidification-->RNA release 感染上皮細胞並釋出RNA. 圖右, Neutralizing antibody阻撓病毒與Receptor結合, 干擾Endocytosis及RNA release, 使病毒失去感染力.
關於Neutralizing antibody有幾個細節：
1. 通常是Polyclonal，來自數個B cell clone。一槍斃命的抗體不多！
2. Neutralization可能由數種Binding antibody來達成，如果Neutralization需要Ab1 + Ab2 + Ab3 + Ab4 + Ab5，某些人缺少其中之一或之二，可能無法達到完全的保護。
3. 有些人可能不會產生任何Neutralizing Ab or Binding Ab。
疫苗打進人體後，抗體從哪兒產生？為何有些人不會產生抗體？
圖二：B1 與B2 B cell
1. B1b 及 Marginal zone 的Naïve B cell最早碰到疫苗中的抗原，會先從中篩選，抗原與B cell胞膜上的IgM結合後，B cell會進入淋巴組織活化而分裂(圖三: Extrafollicular focus)，Marginal zone B cell會進入Germinal center進行Somatic hypermutation及Isotype switch (IgM--->IgG)。
圖三：Extrafollicular B cell activation, GC: germinal center, MZ: Marginal zone
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4215630/
2. 好的疫苗不能只從B1b 及 Marginal zone 的Naïve B cell中篩選適合的B cell，因為沒有長期的保護效力，抗體可能在半年之後就會減弱甚至消失，我們每年施打的流感疫苗就是這樣。疫苗若要達到長期的保護效力，必須有Follicular helper T cell (Tfh)參與，即MHC-II-restricted follicular B cell activation。Follicular naïve B (FB) cell胞膜上的IgM抓到抗原之後進行Endocytosis，在細胞內將抗原分解，然後呈現給Tfh，Tfh發現non-self antigen而活化分泌多種Cytokines促使FB cell進入Germinal center 進行Somatic hypermutation及Isotype switch (IgM--->IgG)，這樣比較容易產生Specific antibody with immune memory。
圖四：MHC-II-restricted follicular B cell activation by Tfh
3. 骨髓終其一生都在接受外來抗原的訊息，促使B cell progenitor分化並進行抗體的基因重組。病毒感染後，骨髓也會動起來，APC將抗原訊息傳至骨髓，骨髓竭其所能進行基因重組做出新的抗體模子，成熟的B cell進入淋巴組織進行Somatic hypermutation及Isotype switch (IgM--->IgG)。打疫苗會不會讓骨髓也動起來？要看打進去的抗原，也因人而異。
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