人生沒有用不到的經歷

新冠病毒(SARS-CoV-2)引起的疾病(COVID19)造成全球恐慌，道瓊工業指數上下震盪1000點已成常態，Gilead藥廠的Remdesivir成為拯救美國的希望，過去一週股價不受道瓊波動影響。Remdesivir並非萬能，一旦肺炎形成，即使有服用Remdesivir，人體應付的已不是肺炎，而是Cytokine storm引發的全身性災難。

Cytokine storm的成因是CD8⁺ T cell無法及時辨識病毒為外來抗原，免疫系統無法將病毒攔截在上呼吸道，一旦病毒進入肺臟大量繁殖，免疫大軍往肺臟移動，此時為時已晚，在沒有特效藥可用時，照顧這樣的病人有一個簡單的Tip，如果腸道沒有因大量Cytokines (TNF-a, IL-2, IFN-g)作用而脹起來，病人復原機會大。反之，若腸道始終呈現ILeus，NG feeding液體不下去，病人遲早會死亡，因為腸道細菌會大舉入侵，腸道血管會用凝血來阻擋細菌入侵引發DIC，DIC一旦發生即無法逆轉。

如果你身體有點不適，疑神疑鬼擔心自己染上COVID-19怎麼辦？版主建議你立刻服用胃藥Proton pump inhibitor(PPI)，有沒有效？版主不知道，但PPI是廣泛使用的胃藥，短期使用除了少數過敏體質之外，對人體幾乎沒有傷害。

為何PPI "可能" 對病毒初期入侵有效？機轉如下：
 
如上圖，Omeprazole在酸性環境下(胃)會形成Cyclic sulfenamide intermediate的活性藥物，它與H⁺-K⁺ ATPase(Proton pump)的a subunit(如下圖)上的Cys813形成共價鍵(Disulfide bond)，改變K⁺在N(Asn)792, E(Glu)795, E(Glu)343之間結合部位的立體結構，導致K⁺無法與H⁺-K⁺ ATPase結合，ATPase (Proton pump)即失去功能，如下圖所示：

 
上圖A:  胃Parietal cell的H⁺-K⁺ ATPase 的Crystal structure，a-subunit位於Plasma membrane (transmembrane) 及Cytoplasma (intracellular)，b-subunit位於細胞外(Gastric lumen)。
B: K⁺在a-subunit的結合部位 (N792, E795, E343)。
C: 在酸性環境下，Omeprazole的Cyclic sulfenamide intermediate會與a-subunit C813形成Disulfide bond，改變K⁺-binding site的立體結構。
如果你對Crystal structure有興趣，請慢慢從上圖a subunit找出Cys813(C813) covalently linked to PPI，及K⁺-binding site (N792, E795, E343)。

PPI (如Omeprazole)在體液7.4的環境下沒有作用，但細胞內有兩個酸性的Organelles—Lysosome及Endosome，維持酸性pH靠V-type ATPase，如下圖：
 
ClC-7: a Cl^-/H⁺ antiporter
CFTR: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

PPI也會在Endosome形成Cyclic sulfenamide intermediate的活性藥物，並與Endosome內的蛋白(V-type ATPase？)形成共價鍵(Protein-S-S-PPI)結合，藉以影響Endosome的酸化。病毒接觸胞膜上的Receptor由Endocytosis方式進入細胞，在細胞內必須經過Endosome酸化，使Envelop proteins(如SARS-CoV-2的Spike protein)結構改變而散開，RNA才會釋放出來，如下圖：
 
PPI "可能" 經由抑制Endosome酸化，使病毒無法釋放，Endosome隨即進入Lysosomal degradation pathway，病毒就會在Lysosome內被分解。