人生沒有用不到的經歷

2019武漢新冠狀病毒(2019 novel coronavirus, 2019-nCoV)最新的確診人數是5974，死亡人數是132，感染後死亡率2.2%，之前是2.7%，代表特殊防疫篩檢出較多類似流感的輕症，稀釋了死亡率，估計死亡率會往2.0%以下修正。

Coronavirus(CoV)對人類原本是個無足輕重的病毒，2003年的SARS-CoV及2012年MERS-CoV出現基因變異的CoV感染人類造成高死亡率(SARS-CoV 15%; MERS-CoV 35%)，CoV的研究才在醫學引起關注。SARS-CoV的結構如下圖：
 
圖一：SARS-CoV, Spike proteins把病毒裝飾成皇冠(Corona)的外觀

 
圖二：SARS-CoV的電子顯微鏡圖
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC548145/

如上所述CoV對人類原本是個無足輕重的病毒，SARS-CoV與蝙蝠CoV Spike protein不同之處，除了胺基酸的變異之外，SARS-CoV又額外插進18-20個胺基酸，使其能與ACE-2(Angiotensin converting enzyme-2)結合。
 
圖三：SARS-CoV Spike protein與ACE-2結合的部位在有標示號碼(R426, Y440, Y442, L472等)的胺基酸。圖中顯示2008年採自保加利亞的蝙蝠BtCoV Spike protein居然有SARS-CoV額外插進18-20個胺基酸。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2953168/

 
圖四：ACE-2把SARS-CoV拉近細胞膜，SARS-CoV因而能順利進入呼吸道上皮細胞。

流感病毒的Spike protein (Hemagglutinin)可與呼吸道上皮細胞膜蛋白上的多醣基(Sialic acid)結合，但人類有Natural antibody可延緩流感病毒入侵，即使有少量病毒進入細胞，NK cell也能將其清除。一般而言只有1-3%的人在流行期會被感染而有發燒、喉痛、咳嗽等症狀。

為何流感病毒或SARS-CoV會引起重症(病毒入侵肺泡細胞引發肺炎，病人需要氧氣甚至插管維生)？
是免疫力不夠好嗎？
還是免疫反應太強？

下圖是病毒入侵上皮細胞後，Dendritic cell、B cell、T cell在感染處形成新的Lymphoid tissue，完成Adaptive immunity的兵力部屬，對病毒形成包圍作用，這樣就可把病毒攔截在Pharynx、Larynx或Upper trachea(Upper respiratory tract)，在局部予以殲滅：

 
圖五：流感病毒入侵上皮細胞後，上呼吸道黏膜下方會形成新的淋巴組織，對病毒進行攔截及包圍作用。
https://www.nature.com/articles/nm0904-904
圖五中新的Lymphoid tissue如何形成？
病毒RNA進入上皮細胞後，細胞質中有感應外來RNA的Sensor proteins會被活化，RIG1, NOD2, NLRP3等蛋白與病毒RNA結合後會促使上皮細胞產生anti-viral cytokines(IFN-a/b)及pro-inflammatory cytokines(IL-1b, IL-6, IL-18)：
 
圖六：以Mitochondria的MAVS (Mitochondria anti-viral signaling protein)為中心，病毒的RNA會被NOD-like receptor (NLR)偵測到，在此處，NLR分為兩組Signals：
其一：NOD2(別名NLRC2) + RIG-1 + MAVS形成Complex，活化IRF3及NF-kB，IRF3促進Type I IFN (IFN-a及IFN-b)基因轉錄，NF-kB促進Pro-inflammatory cytokines(如IL-1b, IL-6, IL-8, IL-18等)基因之轉錄。
其二：NLRP3 + ASC + Pro-caspase 1 + MAVS形成Inflammasome，活化Caspase 1；Caspase 1再活化IL-1b及IL-18。

Anti-viral cytokines 即 IFN-a/b----促進上皮細胞Class I MHC表現，Class I MHC 將病毒抗原呈現給CD8⁺ T cell。
Proinflammatory cytokines IL-1b, IL-6, IL-18----吸引/活化免疫細胞至感染處形成新的Lymphoid tissue(T cell, B cell, Dendritic cell)。

CD8⁺T cell的辨識作用決定病毒是否被攔截在咽喉或氣管上方。
 
如果CD8⁺T cell能用T cell receptor(TCR)辨識出上皮細胞MHC-I 分子上的病毒抗原為Non-self antigen，就會毒殺被病毒感染的細胞(病毒也會被Granzyme破壞)，並分泌TNF-a及 IFN-g吸引/活化更多免疫細胞在感染處形成許許多多新的Lymphoid tissue，如此，病毒會被免疫系統攔截在上呼吸道(引起發燒, 喉痛, 咳嗽等輕症)，就不會向下漫延至肺臟引起重症。

新的Lymphoid tissue就是Adaptive immunity，如果沒有CD8⁺  T cell找到病毒，就無法告訴免疫系統要把大批Naïve Th(Helper T cell)及Naïve B cell移往何處。

如果一種感冒，沒有Natural antibody在鼻咽中和病毒，發病後有超過5%的重症(流感只有約0.1%演變成重症)，就是現在的武漢肺炎。人類感染2019-nCoV後有較多的人(是流感的50倍以上)CD8⁺T cell無法在上呼吸道找到病毒，結果讓病毒長驅直入肺泡細胞。

免疫系統將病毒攔截在上呼吸道後，局部新生的淋巴組織及上皮細胞在十多種Cytokines的作用下共同分泌大量的IFN-a/b/l，再作用回上皮細胞即能抑制病毒核酸複製，達到清除病毒的目的。

一個平常身體健朗的壯漢，在感染流感病毒或2019-nCoV後若沒有CD8⁺ T cell在上呼吸道辨識出病毒抗原，照樣會因肺炎重症而死亡。
https://www.peoplenews.tw/news/71dd1806-dd5a-4026-ad7f-aef19d56601f