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IL-27
IL-27是IL-27p28與EBI3(Epstein-Barr-induced gene3)兩個Peptide所組成的Dimer。IL-27p28與EBI3皆可由Macrophage, Dendritic cell, Epithelial cell, plasma cell等細胞產生，當細菌或病毒入侵後，IL-27 dimer就會被分泌出來：
1. 細菌感染初期，IL-27對Neutrophil有抑制作用，避免Neutrophil過度活化而傷及組織。
2. 病毒感染初期，IL-27對CD8⁺ T cell有促進其Cytolytic effect，將被感染的細胞殺死，釋出病毒，CD8⁺ T cell以Granzymes使病毒失去感染活性。

若細菌或病毒無法在感染初期被清除，IL-12 + IL-27 可促使Naïve CD4⁺ T cell 分化成Th1：
   
圖一: IL-12 + IL-27促使Naïve CD4⁺ T cell 分化成Th1

IL-27一方面促使Th1分化，另一方面也會促使Naïve CD4⁺ T cell分化成Tr1 cell (一種 “IFN-g + IL-10”-producing T cell)；IFN-g提升免疫反應(促使Antigen-presenting cell 製造Class I/II MHC分子、加速B cell分化產生抗體、活化各種免疫細胞)，IL-10會抑制Th1活性，防止Th1過度活化分泌過多的IL-2及IFN-g。

下圖顯示IL-27的主要功能：
       
圖二: https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-immunol-032414-112134
1. IL-27促進Treg分裂及存活。Treg分泌的IL-10對Th1/Th2/Th17都有抑制作用。
2. IL-27促使T cell對CTLA-4/PD-1/PD-L1的基因轉錄，抑制過多的T cell 活性。
3. IL-27抑制Dendritic cell的MHC-I基因轉錄及促進PD-1基因的轉錄。

IL-27的功能十分複雜，它可抑制Th2活性(即抑制GATA3-mediated gene transcription)，Naïve B cell 活化少了些，卻也減少Th2 cytokines (IL-4, IL-5, IL-9, IL-13)引起的過敏反應，但因IL-27-Receptor signaling促進IL-21轉錄及抑制Th1活性(Th1被抑制，IL-2量會降低，淨結果是IL-2對Follicular helper T cell的抑制減少)，最終IL-27的淨作用是促進IL-21-mediated follicular helper T cell survival and maturation of B cell in germinal center---->promote the production of IgG2a and IgG1 by human B cells。

IL-27的「好」效應在「適量」
1. 適量的IL-27可防止Neutrophil過度活化對組織傷害，臨床上尤其是肺臟及腎臟，例如某些老年人泌尿道感染的Initial presentation可能是「喘」甚至「急性腎衰竭」。
2. 適量的IL-27可加強CD8⁺ T cell對病毒在 “感染初期” 的清除；若病毒能即時被清除，就無需引發後續的Th1 immunity。
3. 適量的IL-27可協助上皮細胞的增生、修復損傷的組織、促進上皮細胞分泌Anti-microbial peptides；但皮膚過多的IL-27可能在乾癬病人促使Kerotinocyte增生而加重病情；在消化系統，若IL-27分泌不足，可能導致Th1/Th17活性增加而引發慢性腸炎(Inflammatory bowel disease)。

IL-28 and IL-29
IL-28A即IFN-l2
IL-28B即IFN-l3
IL-29即IFN-l1
以上IFN-l是Type III interferon，Anti-viral功能與Type I interferon (IFN-a及IFN-b)類似。

Type I (IFN-a, IFN-b 及其它) , Type II (IFN-g) , Type III (IFN-l)的Signal pathway 如下:
  
圖三: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/27350879/
ISREs (IFN-stimulated response elements): for anti-viral gene transcripation。
GAS (g-interferon activated site): Stat1/Stat1 for pro-inflammatory gene transcription；Stat3/Stat3 for anti-inflammatory gene transcription。
如圖三，Type I與Type II有交集, Type I與Type III有交集。Type I IFN 兼具Anti-viral及pro- or anti-inflammatory effect. 
Type II Interferon 是IFN-g。
IFN-g是最強的Proinflammatory cytokine，大部份的免疫細胞活化後都會分泌IFN-g，它與TNF-a都是免疫反應的基礎，若沒有足夠的 TNF-a + IFN-g，細胞不會分泌足量的IFN-a/b/l來清除病毒或以Type I IFN來調節免疫反應。

Type I (IFN-a及IFN-b)及Type III(IFN-l) interferon 的 Anti-viral effect 十分複雜，若有興趣可參考下面的文章: 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC89003/

病毒的double-stranded or single-stranded RNA 會刺激上皮細胞產生IFN-a/b/l。IFN-a/b/l作用於上皮細胞的受體(IFNAR1/ IFNAR2 or IFN-lR1/IL-10R2)後，Jak-1/Tyk2 因磷酸化而活化(圖三)，接著 Stat1/Stat2 (Type I/III) or Stat1/Stat1 (Type I)被磷酸化而聚合成 Dimer ，進入細胞核作為 "轉錄因子" 製造下列 mRNA：
1. PKR (protein kinase R)。PKR可將 “mRNA合成蛋白質” 的啟始因子 eIF-2 磷酸化，eIF-2 因而失去功能，病毒就無法製造它所需的蛋白質。
2. OAS (oligoadenylate synthetase)。OAS 將兩個ATP 聚合成 2’, 5’ oligo-adenylic acid，它可活化細胞中的 RNase L，用以切割病毒的 RNA。
3. Double-stranded RNA-specific adenosine deaminase (ADAR--Adenosine deaminase acting on RNA)。ADAR 可使病毒 RNA 上的 Adenosine 變成 Inosine，病毒的 RNA 因而失去複製功能。
4. Protein Mx GTPase。人類的Mx蛋白在細胞質聚合在一起可防止病毒 Nucleocapsid (RNA/protein complex) 進入細胞核。
5. Class I MHC。增加被感染之上皮細胞表現 class I MHC 分子，使得病毒的胜肽能被 MHC-I 呈現在上皮細胞膜上而被 Cytotoxic T lymphocyte (CTL) 辨識。CTL活化後可將被感染的上皮細胞毒殺，病毒因而被 CTL 所釋出的毒性物質分解。

適量的IFN-g對Macrophge, Dendritic cell, T cell, B cell, Neutrophil等細胞都有活化的作用，但當免疫反應強到某個程度時，IFN-g則會調整各種免疫細胞的活性，變成Anti-inflammatory cytokine。如下圖：
   
圖四：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1471490608001981
如圖四，各種免疫細胞都會分泌IFN-g，但以Th1 cell最強。IFN-g兼具Pro- 與 Anti-inflammatory 功能。

Type I interferon除了具備Anti-viral effect之外，若適量是Pro-inflammatory cytokine (如下圖以Stat1/Stat1 dimer傳遞此訊息)，然而免疫反應的強弱是多種Cytokines協同作用的淨結果，當IFN-g將免疫反應提升到某個程度，Type I interferon也會變成Anti-inflammatory cytokine(以Stat3/Stat3 dimer傳遞此訊息)。
   
圖五：https://www.nature.com/articles/nri3581?page=9
免疫系統一旦被外來抗原入侵而活化，會有二十種以上的Cytokines參與其中，Type I/II IFN何時以Stat1/Stat1傳遞Pro-inflammatory signal，何時以Stat3/Stat3傳遞Anti-inflammatory signal，要看當時各種Cytokines存在的量與比例。

Type I (IFN-a/b)與Type III interferon都具有Anti-viral effect，兩者差別在：
1. Type I interferon的Receptor存在於人體所有細胞的胞膜；Type III interferon的Receptor只存在於上皮細胞、Macrophage、Dendritic cell、某些淋巴球及神經細胞的細胞膜。
2. Type I interferon有Pro- 及Anti-inflammatory 雙重作用；Type III interferon可能具備微弱的Pro-inflammatory effect。

人類的Type I IFN主要是IFN-a/b
IFN-a有10~個Subtypes，各個Subtype的Anti-viral effect請參考下文Table 1：
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.00299/full

IFN-b是單一的蛋白。
IFN-l 有4個Subtypes。
人體清除病毒主要靠IFN-a/b/l(其它如IFN-w, IFN-k, IFN-e的Anti-viral effect尚不明確)，儘管IFN-a/b/l type/subtypes加起來有20~個，常見的HBV/HCV/HPV/HIV等病毒在不同人之間都會出現清除的障礙：
1. 約30%的人感染HBV(hepatitis B virus)後無法清除病毒。
2. 約60%的人感染HCV(hepatitis C virus)後無法清除病毒。
3. 約40%的女性感染HPV(human papilloma virus)後無法清除病毒。
4. 感染HIV (human immunodeficiency virus)後而能自動清除病毒的人極少。
HBV/HCV/HPV病毒感染的細胞被CD8⁺ T cell辨識出來後，CD8⁺ T cell會殺死被病毒感染的細胞，從細胞釋出的病毒會被CD8⁺ T cell放出來的Granzymes摧毀，但仍可能會有病毒逃脫而感染新的細胞。Dendritic cell吸收死亡的病毒蛋白後，會將抗原訊息傳給Th，Th1分化出來後分泌IL-2/IFN-g/TNF-a擴大免疫反應，但免疫反應不會無限度擴大，否則CD8⁺ T cell會摧毀所有被感染的細胞，這種情況在臨床上如HBV感染，CD8⁺ T cell把整個肝臟摧毀引發猛爆性肝炎。HBV引起的急性肝炎大多數的情況是Treg(可能在上述IL-27及IFN-g/Type I IFN anti-inflammatory feedback的影響下)會分泌IL-10及TGF-b壓制Th1/Th2免疫反應，於此同時，IFN-a/b/l會被分泌出來清除病毒，但病毒未必會被清除，可能原因有三：
1. Treg使得IFN-a/b/l某些成份分泌不足。
2. 宿主肝臟的Genetic background使得病毒能操控IFN-a/b/l基因轉錄。
3. 宿主本身IFN-a/b/l 的genetic background使得IFN-a/b/l二十多個基因之中，Anti-HBV的主要一兩個發生轉錄缺陷。
比較有趣的地方是HBV/HCV兩種病毒都可與肝臟和平共處，HPV也可與子宮頸上皮細胞和平共處，當CD8⁺ T cell被Treg壓下去之後，病毒不傷害宿主細胞，因此免疫系統容易與病毒發生妥協而演變成慢性感染，造成IFN-a/b/l分泌不足或比例不對而清不掉病毒，這與流感病毒不同，因流感病毒不會與呼吸道上皮細胞和平共存，免疫系統必須用盡一切辦法產生夠好夠多的IFN-a/b/l，一次將病毒清除，否則就是病人死亡。