人生沒有用不到的經歷

有醫學生問到巴金森氏症與腸道微生物的關係是如何形成的。這病理機轉不容易懂。

腸道細菌引起許多非腸道的疾病，往往改變腸道細菌可以治好某些疾病，巴金森氏症即其中之一，對於初期的巴金森氏症，糞菌移植(將正常人的糞便用大腸鏡送至巴金森氏症病人的大腸中)可以阻擋某些人疾病的快速惡化。

There is a principle in science, known as Occam’s razor, that says the correct solution is usually the one with the simplest explanation.

先分享最近遇到的兩個病例：
上個月遇到兩個病人，一個是我在做健檢胃鏡時感覺受檢的那位女性胃有點輕微發炎，順手採取胃黏膜組織做了幽門桿菌試驗，結果是陽性，健檢科通知她來看胃腸科門診，她其實沒有任何上腹不適，但既然胃有幽門桿菌，我仍然開了清除幽門桿菌的抗生素給她，服藥兩週後間隔一個月來檢測殺菌效果，回診時她一直強調她根本沒有胃病，但吃了清除幽門桿菌的抗生素之後，困擾她十幾年的牙周病突然好了，刷牙時不再流血。幽門桿菌所引起胃的慢性發炎與某些人的牙周病的關係，是一個值得探討的課題。

另一位病人是男性警官，他來門診時是因為上腹悶痛到背部，因工作煩忙只到診所及藥局拿點胃腸藥吃，但都沒有改善，拖到他要出國出差前一天，他感覺實在不行才來醫學中心檢查，當天抽血結果很嚇人，CRP 25 mg/dl，我說你要住院治療，他說「不行，明天一定要出國。」最後我開了止痛藥及兩週抗生素給他。他有另一個問題是兩眼通紅，他說是鞏膜炎，有在北榮看過眼科及免疫科，都檢查不出問題在哪兒，只能點含類固醇的眼藥水，多半是在診所拿眼藥水。兩週後回診時，他的腹痛好了，但眼鏡仍是紅紅的，他說看了好幾年都看不好，我建議他改變腸道細菌試試看，於是開了榮民治藥廠的益生菌(Vioment)給他，每餐飯後吃10顆，兩週後回診時，他特別強調「你看我的眼睛有沒有不一樣？」他的紅眼鏡看了那麼久，吃Vioment，明顯不紅了，也不用再點類固醇眼藥水。

改變大腸細菌引起的免疫反應可治療許多慢性病，巴金森氏症也是其中之一。

長久以來巴金森氏症的病因都聚焦於腦部Basal ganglia 的Substantia nigra(黑質)，1997年發現的alpha-synuclein蛋白原本認為只在腦部發生異常聚集，2003年在巴金森氏症病人的屍體解剖發現alpha-synuclein蛋白也在迷走神經的主幹聚集，此後一連串的研究證實alpha-synuclein的異常聚集源自腸道微生物引起的慢性發炎反應。介紹一個網站，只要用蛋白質的名稱搜尋，就能知道該蛋白的基因在各種組織mRNA與蛋白質的表現量：
   
https://www.proteinatlas.org/ENSG00000145335-SNCA/tissue
如上網站所顯示，alpha-synuclein 在神經系統表現量最高，骨髓與腎臟表現量也很高，皮膚與軟組織也有表現，值得注意的是，消化系統中，只有大腸有表現，胃及小腸都極少。首先，大腸內的細菌引起無症狀的發炎反應(大腸鏡看起來大腸黏膜是正常的)，大腸黏膜在Cytokines的作用下，造成alpha-synuclein蛋白misfolding。Misfolded alpha-synuclein蛋白原本應該要進入Lysosome或Proteosome分解，但慢性發炎造成太多misfolded alpha-synuclein蛋白無法分解而在支配消化系統的副交感神經(迷走神經的分支)聚集，經年累月聚集物(Aggregates)慢慢往上延伸至延腦、橋腦、基底核、視丘、大腦皮質。

   
迷走神經在胸腔及腹腔器官的分布，大腸的自主蠕動是由迷走神經支配，上傳至延髓(Medulla oblongata)及橋腦(Pons)。

   
上圖(a): alpha-synuclein蛋白第1-95個胺基酸會形成親水(hydrophilic)與疏水(hydrophobic)相間的alpha-helix結構，以hydrophobic alpha-helix插入細胞膜phopholipid夾層的hydrophobic lipid形成Transmembrane domain。N-terminal region有幾個突變的Hot spots，若突變干擾alpha-synnuclein某段alpha-helix形成，或Cytokines干擾正確的alpha-synuclein folding，可能引起misfolded alpha-synuclein以圖(a)紅色區域(NAC, 即non-alpha-amyloid component)第65-95個胺基酸所形成的beta-pleated sheet(原本應該形成alpha-helix)兩兩聚合成Dimer，再聚會成Trimer、Tetramer--------Oligomer--------Protofibril---Fibril。
上圖(b)：正確Folding的alpha-synuclein，N-terminal 第1-95個胺基酸形成alpha-helix(紅色)。
上圖(c)：alpha-synuclein如果無法正確Folding形成Membrane-bound protein，過多的Misfolded alpha-synuclein 超過細胞能分解的負荷，便會在迷走神經末稍慢慢聚集。

   
上圖顯示：
1. alpha-synuclein自ER合成後需要Chaperone協助其在ER或Cytosol做正確Folding(摺疊)，形成mature protein。
2. 如果alpha-synuclein無法正確摺疊成Mature protein，會經由三種方式分解：
i) 被ER內的Protease直接切掉
ii) Lysosome degradation
iii) Proteosome degradation

細胞若無法處裡過多的misfolded alpha-synuclein，就會造成alpha-synuclein異常聚集成Fibril沉積於神經細胞中，造成神經細胞死亡，起始於大腸的迷走神經，往上漫延至Basal ganglia，其中以Substantia nigra沉積最嚴重，最早被發現病灶及病因。

    
大腸內的細菌引起慢性腸炎的免疫反應，促成alpha-synuclein異常聚集，上傳至中樞神經系統。