人生沒有用不到的經歷

為甚麼課本會寫：Lipoprotein a levels are associated with coronary and cerebrovascular disease risk, independent of total cholesterol or LDL levels.
Lipoprotein a 在HDL上面，可以啟動LCAT，將LDL的Cholesterol 轉到HDL上，這樣不是有助於reverse cholesterol transport嗎？為何會與腦心血管疾病相關呢？
--------------------------------------
醫學知識快速累積，現在教科書越寫越精簡，把複雜的研究結果濃縮成一個句子或一個段落。上述「Lipoprotein a」其實是「Lipoprotein (a)」，簡寫為「Lp(a)」，它是類似LDL的Lipoprotein。

 
圖一: LDL 與 LP(a) 的不同處在Lp(a)多了Apo(a)
https://www.amgenscience.com/features/10-things-to-know-about-lipoproteina/

Lipoprotein是由Phospholipid + Apolipoprotein形成可承載Cholesteryl ester及Triglyceride的複合體：
 
圖二: Lipoprotein的結構: 藍色小球是Phospholipid親水性(Hydrophilic)的磷酸基，可使內部所承載的疏水性(Hydrophobic)的Triacylglycerols及Cholesterylesters靠磷酸基而溶解於水，難溶於水的Triglyceride及Cholesterol便能在血中運送。
Lp(a)的Apolipoprotein是Apo(a) + ApoB-100。
LDL的Apolipoprotein是ApoB-100。
HDL的Apolipoprotein是ApoAI + ApoAII + ApoE。
發問的醫學生誤把Apolipoprotein(a)當作HDL上的Apolipoprotein A，因此看不懂為何Lipoprotein(a)與腦心血管疾病有關。

關於Lipoprotein的代謝請參考下文
https://wleemc.pixnet.net/blog/post/116491000

Lp(a)與LDL的差別有二：
1. Lp(a)除了有ApoB100之外，又多了一條Apo(a)蛋白。
2. LDL主要來自VLDL(VLDL由肝臟輸出)，Lp(a)則直接由肝臟輸出。
LDL被認為是壞膽固醇的來源，血中已有LDL，而且可能過多，應該要回到肝臟，那為何肝臟要製造並輸出Lp(a)？
首先，我們先瞭解一下Apo(a)的特性：
1. 它的蛋白結構部分與Plasminogen相似，因此Apo(a)可與Plasminogen競爭t-PA(Tissue plasminogen activator) 與u-PA (Urokinase-type plasminogen activator)，Plasminogen轉變成Plasmin受到干擾，血栓中的Fibrin即無法被Plasmin分解，因此過多的Lp(a)易引發血栓。
 
圖三: Plasminogen靠u-PA或t-PA活化。虛線是抑制，實線是促進。

2. Lp(a)被證實在受損的組織附近聚集，推測它與組織修復有關。
3. Apo(a)的Kringle domain少則10~個，多則>50個，可與細胞膜蛋白上的Lysine-binding site黏合，因此Lp(a)比LDL更容易被需要膽固醇的細胞吸收。
 
圖四: Apo(a)有類似Plasminogen的Kringle domain IV(四)及V(五)。Apo(a)的Kringle domain IV(KIV)又分成KIV1-KIV10，其中KIV2可能重複n次，Apo(a)的分子量在300-800 kDa (很大的蛋白)。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4959873/
回到原來的問題：
LDL被認為是壞膽固醇的來源，血中已有LDL，而且可能過多，應該要回到肝臟，那為何肝臟要製造並輸出Lp(a)？
這是以現代人類的觀點來看問題！
上帝造人時，並沒有告訴人類哪些種子可以用來播種，長成稻米、小麥之類的食物，也沒有告訴人類哪些動物可以養來吃，原始人類跟其他動物一樣，每天只要醒著都在覓食，由於食物取得不易，飢餓是常態，因此原始人類的LDL都很低，不夠細胞急需時使用，因此上帝特別在人類的DNA崁進LPA gene coding for Apo(a)。既然食物取得不易，LDL極低，那就由肝臟來製造LDL-like lipoprotein即Lp(a)，因為Lp(a)具備Adhesion property (by Kringle domain)，所以比LDL有效率補充細胞急需的膽固醇。

Lp(a)在血中的含量是由遺傳決定，但對原始人類而言，即使Lp(a)量多一點也頂多剛好能補充細胞所需的膽固醇，Lp(a)剛從肝臟輸出就被細胞取走，因此不會有氧化的問題，即Ox-Lp(a)及Ox-PL(phospholipid)。然而現代人則不同，一日吃三餐，沒有人會缺LDL，反而是LDL過多，再加上Lp(a)那更不得了，因為Lp(a)有黏附性，現代人三餐飽足，Lp(a)被肝臟製造出來但細胞根本不需要它，太多就容易造成血栓，也易引起動脈粥狀硬化。

 
圖五: 當LDL與LDL recepter結合，然後胞膜形成Endosome，與Lysosome溶合，LDL在Lysosome內分解釋出膽固醇，膽固醇可經由此途徑進入細胞，但細胞並不會完全以這個途徑取得膽固醇，一部分仍是從細胞內新生，下面有HMG-CoA reductase(膽固醇合成的Rate-limiting enzyme)在各種組織中的表現 :

 
圖六: HMG CoA reductase 在各種組織的表現量
https://www.proteinatlas.org/ENSG00000113161-HMGCR/tissue
值得注意的是大腦皮質HMG-CoA reductase表現量高，LDL不易通過Blood brain barrier，因此腦部所需的膽固醇幾乎都是神經細胞新生的(Transcription and translation of genes for de novo synthesis of cholesterol)。順帶一提，如果LDL若過高，最好先用飲食及運動來控制到某個程度，如果經濟負擔得起，自費做冠狀動脈電腦斷層血管攝影(Coronary computed tomography angiography)，如果攝影顯示冠狀動脈正常，每隔數年做一次，冠狀動脈都正常，LDL高一點其實不必服用Statin藥物，因為Statin會抑制大腦HMG CoA reductase 的活性，而大腦膽固醇的主要來源是de novo synthesis，而非來自LDL。

為何細胞不喜歡膽固醇全部來自LDL，而要費力去de novo synthesis？
如圖五: LDL進入細胞後，在Lysosome內有Enzyme分解Phospholipid及ApoB-100，這種分解作用對細胞而言是蠻沉重的負擔，會產生Reactive oxygen species對DNA造成傷害。de novo synthesis則沒有這種問題。