Type I Interferon (IFN-a/b)早期的研究認為是Antiviral cytokines，1994年第一個人類的Toll receptor(Human toll receptor homologue of Drosophila)即TLR4(Toll-like receptor4)被發現之後，改變免疫學對Type I Interferon的觀念。上皮細胞或免疫細胞胞膜上的TLR4與細菌的LPS接觸之後會引發兩個主要的Signal pathways for cytokine production：
1. Proinflammatory cytokines --IL-1b, IL-6, IL-8 (上皮細胞+免疫細胞), IL-12, IL-18, TNF-a(免疫細胞)
2.Type I interferon--IFN-a, IFN-b
Apoptosis是1990年代的顯學之一，2000年以後，Pyroptosis出現在研究期刊，2010年以後，另一個新的名詞Necroptosis誕生。當細菌或病毒感染初期，Type I Interferon繼Proinflammatory cytokines (IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, TNF-a, etc)之後大量釋出，此時的Type I Interferon不再只是Anti-viral cytokines，而是Anti-inflammatory cytokines，參與Apoptosis+Pyroptosis+Necroptosis，壓制免疫反應活化太快或過度活化，Neutrophil會走向死亡，感染處會有Lymphocyte聚集，但血液中Lymphocyte數量會減少。
「漫談免疫學-17」有描述Th1 immunity的發展並非只靠TNF-a/IFN-g/IL-12，還需要IL-18/IL-23/IL-27，為何需要那麼多Cytokines參與？從Type I Interferon所扮演抑制免疫細胞的角色可知，後繼分泌的Cytokines(IL-18, IL-23, IL-27)對Th1 immunity有補強的作用，在感染擴大後隨著Cytokines分泌種類越來越多，Th1 immunity才能壓過Type I Interferon對免疫細胞的抑制作用，IFN-g隨感染擴大而往上升高。
TNF-a/IFN-g/IL-12/IL-18/IL23/IL-27將Th1 immunity墊高後，IL-2/TNF-a/IFN-g 驟升是相當可怕的效應，這些Cytokines會讓Neutrophil/CTL/Th1 cell/Th2 cell過度活化。活化的免疫細胞就像古代激烈戰爭中殺紅眼的士兵，會在局部的小勝後繼續燒殺搶劫掠奪戰利品，主帥如果不加制止，這支軍隊勢必會逐漸瓦解。CD4+T cell發育成Th1與Th2的同時，也促成Treg的發育，阻止Th cell過度活化：
如上圖，OX40L or TGF-b所傳遞的T cell signaling決定CD4+ T cell 發育成Th1/Th2 or Treg。Cytokines的訊息傳遞至細胞核，則由Transcription factors (Tbet or GATA3, or Foxp3)決定Th1 or Th2 or Treg的發育：
如上圖，Antigen presentation (Naive T cell--APC)之後，由Cytokines (IL-12, IL-4, TGF-b)決定Th1 or Th2 or Treg發育：
IL-12--(Th1)--Tbeta----IFN-g + TNF-a
IL-4--(Th2)--GATA3----IL-4, IL-5, IL-10, IL-23, IL-33
TGF-b over-rides OX40L--(Treg)--Foxp3----IL-10, IL-35, TGF-b，這三個是壓制免疫反應最重要的Cytokines。
OX40L over-rides TGF-b則會促成Th1 (+IL-12)或Th2(+IL-4)的發育，其分子機轉最近才被研究清楚：
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(18)30962-8
1. OX40L/OX40 Signaling活化Akt；Akt將Foxo1(a transcription factor)磷酸化之後，Foxo1-P無法進入細胞核做為Transcription factor。
2. OX40L/OX40 Signaling促使BATF3與BATF基因轉錄，BATF3/BATF/Sirt1/Sirt7形成Complex壓制Foxp3在其所驅動的基因的Promoter(a DNA sequence)，Treg即無法發育出來。
3. TGF-b + IL-2 if strong enough can override OX40L/OX40 signaling, leading to Treg development.
Type I Interferon 及Treg的效應在CBC-DC的判讀非常重要：
30歲女性主訴清晨起床感覺上腹悶脹，不想吃飯。量體溫36.9度。
年輕人突然食慾不振，絕對不能只做Physical exam就下診斷開藥，KUB、CBC-DC、CRP是正確診斷疾病的必要檢查與檢驗。她的KUB正常，CBC-DC露出Type I Interferon 及Treg的抑制效應：
Monocyte可分化為Macrophage (an APC)，病人的Monocyte 21%(>>9%)代表Antigen presentation，即Th1/Th2 immunity正在發育中。Type I Interferon的Anti-inflammatory effect將WBC壓過頭(其中可能加上Treg的效應)，WBC=3400，Segment仍大於Lymphocyte (50.1% vs 27.9%)，因此這仍是細菌感染。待Th1 immunity發育完成，IFN-g會刺激WBC往上衝(例如12000/ul)，Segment會大於80%，但Treg仍會不斷對Th1/Th2產生抑制效應，避免WBC衝太快。這個細菌感染，Differential diagnosis包括Acute diverticulitis, Acute appendicitis, Liver abscess, Acute cholecystitis。血液生化及超音波顯示肝臟與膽道正常。
她服用抗生素五天後，CBC-DC恢復至她的常態值：
CRP由4.25 mg/dL降至0.20 mg/dL，她的病應該是Acute diverticulitis。如果是Acute appendicitis，抗生素很難將CBC-DC恢復至她的常態值。
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