人生沒有用不到的經歷

TNF-a是維持免疫反應熱度最重要的Cytokine，從正常的低熱度到細菌感染時熱度逐漸升高。如果把免疫反應的熱度區分為5個層次，在正常情況下熱度是1，到熱度3時人體會感覺不適，熱度4時會出現高燒，熱度5時會出現敗血症的跡象(如Arterial Blood Gas: base excess: -4 mmol/L, Lactate > 25 mg/dL)。Macrophage、Neutrophil、T cell、B cell都會分泌TNF-a，胞膜上都有TNF receptor(TNFR) 及Toll-like receptor(TLR)。正常沒有細菌感染的情況下，TNF-a的循環如下：

 
如上圖NF-kB在GSK3的刺激下活化，轉錄少量的TNF-a mRNA，TNF-a釋出後再作用於胞膜上的TNFR，同時也使Neutrophil(N)、T cell(T)、B cell(B)維持一定的活性。PKB將GSK3磷酸化，抑制GSK3活化NF-kB，藉以調整NF-kB的活性，避免產生過多的TNF-a。當細菌入侵時，Macrophage或 Neutrophil都會感應細菌細胞壁上的Lipopolysaccharide(LPS)，但Neutrophil吞食細菌後會死亡，Macrophage在感染初期擴大免疫反應：

 
免疫反應可經由入侵的細菌啟動擴大Cytokine分泌的循環，Macrophage在感染初期分泌TNF-a活化Neutrophil、T cell、B cell；Neutrophil壽命只有8-12小時，在TNF-a刺激下壽命延長，因此數量會在感染後短時間內驟增。血液中活化後的Neutrophil、T cell、B cell都會進行上圖的TNF-a循環，TNF-a的量若不受調控則免疫反應的熱度會驟增至熱度5(假設)，然而免疫系統希望在熱度3以前就能將細菌清除，換句話說，熱度要夠但不能太熱，讓Neutrophil、T cell、B cell活性夠強能阻撓細菌擴散。下圖是LPS/TLR-4的訊息傳遞，有點複雜：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23758787
 
TRAF polyubiquitination(圖中TRAFoooooo)在TNF-a/TNFR及LPS/TLR-4 signal pathway扮演重要的腳色，若以TRAF來區分：
1. TRAF6下游走向NF-kB及AP-1，促進Pro-inflammatory cytokines轉錄(如TNF-a)。
2. TRAF3若在K63(Lysine 63) Self-ubiquitination，下游走向IRF-3，促進Type I IFN (IFN-a及IFN-b)轉錄。若TRAF3被cIAP1/2(ubiquitin E3 ligase) ubiquitination，則TRAF3會被降解(Degradeation)。TRF3 Polyubiquitination 可調控細胞要走向 Type I IFN為主，或是 Pro-inflammatory  cytokines 為主。
上圖亦適用於非免疫細胞(如上皮細胞)，上皮細胞不會轉錄TNF-a，但會轉錄Type I IFN。Type I IFN基本上是anti-inflammatory cytokines，會抑制Pro-inflammatory cytokines的產生，在細菌感染時避免Neutrophil及TNF-a突然增多而引發敗血症。之前有兩篇文章如下
http://wleemc.pixnet.net/blog/post/118536870　
http://wleemc.pixnet.net/blog/post/118536870　

免疫系統對抗細菌的模式跟人類傳統戰爭相似，就是圍剿，如果圍不住，就擴大TNF-a的分泌，即擴大免疫反應，吸引更多Neutrophil及Lymphocyte過來，進一步開啟Th1/Th2 immunity。TNF-a 對組成器官的上皮、肌肉、神經細胞傳遞Death > Survival signal，當TNF-a的量大到某個程度時，器官的細胞會開始皺縮，組織細胞間隙會被水填滿而發生全身器官水腫，導致氧氣難以通過水層達到細胞，於是全身組織細胞進行無氧呼吸產生大量乳酸根離子(Lactate^-)。體液pH 7.4，Lactate^- 是弱鹼性帶負電，為維持電中性會去搶正電荷離子Na⁺，但Na⁺在血中濃度固定在135-145 meq/L，於是過多的Lactate^- 會從水中搶走H⁺來維持電中性，OH^- 則以HCO3^- 型式存在，自腎臟排出並回收Cl^- 來交換，最終導致高血氯及 "NaCl + Water" retention 的惡性循環，氧氣更難到達組織。如果感染無法及時控制，中止TNF-a 對非免疫細胞的Death signal，體液pH會持續下降，就是代謝性酸中毒。