人生沒有用不到的經歷

Lehninger Fig. 15-40，作者在插圖下方的描述：GSK3 (Glycogen synthase kinase3) 被PKA (Protein kinase A) or PKB (Protein kinase B) 磷酸化之後即喪失活性。如此，Glycogen synthase 沒被GSK3磷酸化，因而有活性，可將葡萄糖合成肝醣(Glycogen)。換句話說，PKA or PKB都可活化Glycogen synthase，但PKA與PKB對肝醣分解/合成的作用不是剛好相反嗎？

醫學生讀完肝醣代謝後的觀念如下：
低血糖時，Glucagon作用於Glucagon receptor (G protein coupled receptor) 造成cAMP增加，PKA活化，將Glycogen phosphorylase磷酸化，Glycogen分解為Glucose。高血糖時，Insulin作用於Insulin receptor(Receptor tyrosine kinase)，PKB因磷酸化而活化，PKB再將GSK3磷酸化，Glycogen synthase因去磷酸化而活化。

       
如上圖，PKA與PKB對血糖的調控剛好相反，如果Lehninger 教科書再花篇幅去解釋為何PKA也能將GSK3磷酸化，那可能要增加好幾倍的頁數。其實PKA與PKB兩者功能有許多相似的地方，例如兩者都可將BAD磷酸化，使P-BAD喪失Pro-apoptotic activity，因此PKA與PKB都有促進細胞存活的功能，但PKB的功能較多且複雜。PKB就是腫瘤生物學的Akt(PKB=Akt)~The King of Kinases，所有的腫瘤細胞Akt都會異常活化，主要功能不是促進肝醣合成，而是促進細胞增生及存活。正常情況下GSK3可將p53磷酸化(Ser315, Ser376)而使P-p53滯留在細胞質，然後P-p53在細胞質內被分解；GSK3b又可將細胞核內少量的p53磷酸化(Ser33)，這樣的P-p53可促進p53誘導的基因轉錄。GSK3若被Akt磷酸化而失去活性，p53在細胞核的量就會增加，阻止細胞異常分裂。癌細胞若要分裂，就必須繞過p53對細胞生長的調控。有趣的是，GSK3若被Akt磷酸化而失去活性，b-catenin、Cyclin D1、c-Myc等促進細胞生長的蛋白沒被GSK3磷酸化就會活化起來。Akt  經由抑制GSK3而同時活化Oncogene(b-catenin、Cyclin D1、c-Myc)與Tumor suppressor(p53)，這是一個蛋白兩面操作的典型案例。

當血中有多餘的Glucose可以儲存起來時，PKA若被活化，GSK3可被PKA磷酸化，P-GSK3無法將Glycogen synthase磷酸化，Glycogen synthase當然就活化起來可合成肝醣。當血中缺乏Glucose時，PKA活化後就活化Glycogen phosphorylase，肝醣就會被分解。一個蛋白兩面操作是細胞的常態。

正常情況下，GSK3有一定的基礎活性，可活化免疫細胞的NF-kB，但當人體受到細菌感染時，PKA/PKB以及諸多Cytokine signaling會促使GSK3磷酸化並抑制GSK3 (因為變成P-GSK3就沒活性)，使免疫細胞的NF-kB活性降低，這似乎是在對抗TNF-a，防止過度的免疫反應造成敗血症(Neutrophil會短暫下降)；但當細菌感染持續擴大，Th1 immunity誘導大量IFN-g釋放出來時，IFN-g又會壓制PKA/PKB/many cytokines對GSK3的抑制(GSK3去磷酸化)。當大量   IFN-g 活化GSK3，Neutrophil 就會持續上升，若沒及時控制細菌感染，過多的   Neutrophil 可能引發敗血症。

人體需要GSK3的基礎活性來維持免疫力，但希望PKA/PKB/PKC等Kinases將GSK3磷酸化而降低活性，避免過強的免疫反應帶來的傷害。GSK3活性若過高，血糖會上升，引發糖尿病；tau蛋白也會被高活性的GSK3磷酸化(P-tau)而引起Alzheimer’s disease。GSK3活性若過高，免疫細胞的NF-kB活性異常上升也可能引起慢性發炎。GSK3不只跟肝醣合成有關，它的功能橫跨代謝、腫瘤、神經、免疫。