人生沒有用不到的經歷

腫瘤形成一定有基因突變，回顧一下DNA修補：
Base excision repair：鹼基自發性突變的修復。
Nucleotide excision repair：DNA cross-linking，要切除多個鹼基。
Mismatch repair(MMR)：DNA複製時填錯鹼基，G2 phase被發現，用MMR來修復。
DNA single strand break：修補類似Base excision repair。
DNA double strand break：Homologous recombination (G2 phase) or Non-homologous end joining (NHEJ)
DNA修復的能力因人而異，上述各種修復方式在人與人基因上的 “變異性” 是將來精準醫學預測個人腫瘤發生的依據。你的各種DNA修補的基因都正常，但可能某個基因的mRNA在5’-UTR有變異，蛋白質沒有突變，但合成效率只有六成，經年累月就會引發較多的突變，癌症發生機率也會高。

佔人體最多體積的細胞是肌肉細胞，有些從出生到死亡都不會分裂，因此都停留在G₀ phase，如果DNA有Double strand break，只能倚靠NHEJ來修復，而NHEJ的修復並不精確，常會產生Mutation, Insertion, Deletion，怎麼辦？
1. 肌肉細胞已高度分化，日常只表現特定蛋白，Double strand break的斷裂點不一定在肌肉細胞需要表現的基因。
2. 染色體有兩條，Double strand break兩條都斷在同一點的機率不大，只要一條完好，肌肉細胞仍能存活。
3. 即使兩條上的某個基因都壞掉也可能沒關係，因為如果Protein 1 無法表現，常有Protein 2可取代Protein 1的功能。例如糖解的第一步Glucokinase與Hexokinase的功能相同。
4. 如果Proto-oncogene因突變而活化，如EGFR-L858R (第858個胺基酸由Lysine突變成Arginine)，怎麼辦？也沒關係！版主之前寫過，單一的Onocgene activation，除了會活化Ras-MAP kinase pathway及Akt-mTOR pathway之外，還會經由DMP1/Raf促使p53穩定，造成細胞凋亡。死掉的肌肉細胞就由Stromal cell或Stem cell分化遞補。
5. 如果p53突變怎麼辦？也沒關係，肌肉細胞不會分裂，DNA不複製，因此p53對Genome維護的角色不大。
6. 如果p53突變了，某個Proto-oncogene也突變了，怎麼辦？也沒關係，因為肌肉細胞已高度分化，要啟動DNA複製並非兩個基因突變就能辦到。Oncogene活化後，細胞也會過度活化，這種細胞會繼續存活，但會Overuse itself而提早衰老，走向死亡。死亡的細胞由Stromal cell或Stem cell分化遞補。

由上面的描述可知，Stromal cell及Stem cell會分裂，分化為新生兒發育所需的肌肉細胞，也會遞補成體肌肉細胞死亡的空缺。新生兒發育需要大量肌肉細胞，因此肌肉細胞的腫瘤(Sarcoma)多半發生在青春期之前的小孩。腫瘤比較好發於先天就有Tumor suppressor gene缺陷的小孩，如果新生兒本身就有Rb基因的缺陷，在Stromal cell分化為肌肉細胞時，因NHEJ或其它DNA修補的缺陷，又出現另一個突變，就可能引起Sarcoma。

Sarcoma大致可分為兩類，某些Germline gene defect (先天性的基因缺陷)特別容易引發Sarcoma：
 
http://sarcomahelp.org/articles/sarcoma-predisposition-syndromes.html
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Sporadic (偶發性的) sarcoma，發生機率沒那麼高，常見於mutations in DNA repair genes的人：
 
https://www.nature.com/articles/s41598-017-10333-x.pdf

Sarcoma 發生率並不高(不像乳癌、肺癌、大腸癌那麼高)，如果沒有上述兩種先天性突變情況，你身上數不清的橫紋肌細胞，儘管許多細胞已有突變，但發生Sarcoma的機率極低。

有兩種Sarcoma可能來自造血幹細胞：
Ewing’s sarcoma：t(11;22)，基因轉位造成  EWSR1-FLI1 gene fusion。第22對染色體是Immunoglobulin l light chain所在的位置。
Gastrointestinal stromal tumor：c-kit gene mutation，c-kit是造血幹細胞分化時SCF(stem cell factor)/c-kit(a receptor tyrosine kinase)的訊息傳遞。